一种厄贝沙坦的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药品制造领域，具体是一种厄贝沙坦的合成方法。
【背景技术】
[0002] 厄贝沙坦是抗高血压药物。血管紧张素II-1型（AII1)-受体拮抗剂。用于治疗 高血压。该品是法国赛诺菲圣德拉堡与百时美施贵宝公司共同开发的产品，1997年先后在 英国、德国、意大利和西班牙上市，尔后在多国上市。其复方制剂为Coaprovel(IRBesartan/ HCTZ)。2000年，百时美施贵宝销售的厄贝沙坦已达3.81亿美元，同比增长了49%。赛诺 菲圣德拉堡的销售额为3亿欧元，同比增长54%。厄贝沙坦的上市，带动了沙坦类药物格局 的调整，促进了其广泛使用。2001年该产品在全球的销售额估计同比增长28%左右，两大 公司的销售额达8. 89亿美元。在口服非肽类AngII受体抑制剂的销售排名中上升至第2 位。厄贝沙坦为长效及强效ATl受体抑制剂，口服后迅速吸收，副反应小，比氯沙坦钾和缬 沙坦的降压效果更好。该药还是欧盟首次批准用于治疗高血压、2型糖尿病、肾病患者的主 要降压用药。
【发明内容】
[0003] 本发明要解决的技术问题是提供一种厄贝沙坦的合成方法，其合成方法简单，收 率高。
[0004] 本发明的技术方案为：
[0005] -种厄贝沙坦的合成方法，具体包括以下步骤：
[0006] (1)、首先在反应容器中加入氢氧化钾，然后依次加入2- 丁基-1，3-二氮杂螺环 [4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐、5-(4'_溴甲基联苯-2-基）四氮唑、四丁基硫酸氢铵和甲 苯，加热回流，同时搅拌反应1小时，反应结束后，反应液依次进行冷却、搅拌、过滤、冲洗、 静置分液、减压浓缩，浓缩液再经加热至结晶溶解，再冷却析晶后，最后保温、过滤得化合物 (I)的滤饼；
[0007]
[0008] (2)、向反应容器中加入丙酮，再加入化合物（1)搅拌，然后加入盐酸水溶液搅拌 反应1小时，反应结束后，反应液依次进行冷却、调节pH值至12-13、冲洗分液、调节pH值至 4-5、搅拌结晶、过滤得化合物（II)的滤饼，即厄贝沙坦的粗品；
[0009] (3)、向反应容器中加入乙醇，再加入化合物（II)搅拌，然后加热回流、溶解结晶， 溶解完成后，溶解液冷却析晶、过滤、滤饼清洗得精制的厄贝沙坦产品。
[0010] 所述的步骤（1)中的氢氧化钾、2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮 盐酸盐、5-(4' -溴甲基联苯-2-基）四氮唑和四丁基硫酸氢铵的摩尔比为 2. 5_3. 5:1. 5_2:1:0. 1_0. 2。
[0011] 所述的步骤（1)中的过滤采用硅藻土过滤；冲洗采用甲苯冲洗；静置分液是先将 冲洗液静置分液，分液后的有机层添加精制水搅拌、继续分液；减压浓缩的浓缩液加入丙酮 后再加热溶解结晶。
[0012] 本发明的优点：
[0013] 本发明合成的厄贝沙坦质量好，纯度高，合成方法简单，能耗少，成本低。
【具体实施方式】
[0014] 一种厄贝沙坦的合成方法，具体包括以下步骤：
[0015] (1)、首先在反应容器中加入40ml氢氧化钾，然后依次加入30g2- 丁基-1，3-二氮 杂螺环[4,4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐（14.11(：1)、7(^5-(4'-溴甲基联苯-2-基）四氮唑 (TBM)、四丁基硫酸氢铵（TBA-HS)和200ml甲苯（Toluene)，加热回流，同时搅拌反应1小 时，反应结束后，反应液依次进行冷却、加水搅拌、硅藻土过滤、甲苯冲洗；冲洗液静置分液， 分液后的有机层添加精制水搅拌、继续分液，有机层减压浓缩，浓缩液再加丙酮加热至结晶 溶解，再冷却析晶后，最后保温、过滤得化合物（I)的滤饼；
[0017] (2)、向反应容器中加入丙酮（Acetone)，再加入化合物（1)搅拌，然后加入盐酸水 溶液搅拌反应1小时，反应结束后，反应液依次进行冷却、调节PH值至12-13、冲洗分液、调 节pH值至4-5、搅拌结晶、过滤得化合物（II)的滤饼，即厄贝沙坦的粗品；
[0018]
[0019] (3)、向反应容器中加入乙醇，再加入化合物（II)搅拌，然后加热回流、溶解结晶， 溶解完成后，溶解液冷却析晶、过滤、滤饼清洗得精制的厄贝沙坦产品。
【主权项】
1. 一种厄贝沙坦的合成方法，其特征在于：具体包括w下步骤： (1) 、首先在反应容器中加入氨氧化钟，然后依次加入2-下基-1,3-二氮杂螺环[4,4] 壬-1-締-4-酬盐酸盐、5-(4' -漠甲基联苯-2-基）四氮挫、四下基硫酸氨锭和甲苯，加 热回流，同时揽拌反应1小时，反应结束后，反应液依次进行冷却、揽拌、过滤、冲洗、静置分 液、减压浓缩，浓缩液再经加热至结晶溶解，再冷却析晶后，最后保溫、过滤得化合物（I) 的滤饼；:， (2) 、向反应容器中加入丙酬，再加入化合物（1)揽拌，然后加入盐酸水溶液揽拌反应1 小时，反应结束后，反应液依次进行冷却、调节抑值至12-13、冲洗分液、调节抑值至4-5、 揽拌结晶、过滤得化合物（II)的滤饼，即厄贝沙坦的粗品； (3) 、向反应容器中加入乙醇，再加入化合物（II)揽拌，然后加热回流、溶解结晶，溶解 完成后，溶解液冷却析晶、过滤、滤饼清洗得精制的厄贝沙坦产品。2. 根据权利要求1所述的一种厄贝沙坦的合成方法，其特征在于：所述的步骤（1)中 的氨氧化钟、2-下基-1，3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-締-4-酬盐酸盐、5-(4' -漠甲基联 苯-2-基）四氮挫和四下基硫酸氨锭的摩尔比为2. 5-3. 5:1. 5-2:1:0. 1-0. 2。3. 根据权利要求1所述的一种厄贝沙坦的合成方法，其特征在于：所述的步骤（1)中 的过滤采用娃藻±过滤；冲洗采用甲苯冲洗；静置分液是先将冲洗液静置分液，分液后的 有机层添加精制水揽拌、继续分液；减压浓缩的浓缩液加入丙酬后再加热溶解结晶。
【专利摘要】本发明公开了一种厄贝沙坦的合成方法，首先2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬-1-烯-4-酮盐酸盐和5-(4ˊ-溴甲基联苯-2-基)四氮唑(TBM)合成中间体化合物（Ⅰ），中间体化合物（Ⅰ）与盐酸、丙酮继续反应生成厄贝沙坦粗品，粗品精制后得厄贝沙坦的成品。本发明合成方法简单，合成的厄贝沙坦质量好，纯度高，合成方法简单，能耗少，成本低。
【IPC分类】C07D403/10
【公开号】CN105001209
【申请号】CN201510374496
【发明人】杨会来, 毛杰, 孙学喜
【申请人】千辉药业（安徽）有限责任公司
【公开日】2015年10月28日
【申请日】2015年6月29日