一种含氮稠环化合物的合成方法

文档序号:9283744阅读:785来源:国知局
一种含氮稠环化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种杂环化合物的合成方法,更特别地涉及一种含氮稠环化合物的合 成方法,属于有机中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 现有有机合成化学中,C-C键的构建反应与过渡金属催化的C-H交叉偶联反应都 是非常重要的反应类型。这些反应的重要意义在于,可以省去反应物料的预先官能化步骤, 从而简化工艺流程;并且这些反应仅仅产生少量的废弃物、具有较高的原子经济性。
[0003] 尽管如此,其中的C-H活化反应仍然受限于少量的底物类型、且区域选择性不够 理想。因而,开发新型的C-H偶联反应方法是广大科研人员所普遍关注的问题。
[0004] 现有技术中已经报道了多种C-H功能化反应的方法,例如:
[0005]CianaClaire-Lise等("AHighlyPara-SelectiveCopper(II)-Catalyzed DirectArylationofAnilineandPhenolDerivatives',,Angew.Chem.Int. Ed.,2011,50, 458-462)报道了一种苯胺和苯酚衍生物的选择性芳基化反应方法,其反应式 如下:
[0006]
[0007]DuongHungA?等("Copper(II)-Catalyzedmeta-SelectiveDirectArylation ofa-ArylCarbonylCompounds",Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50, 463-466)公开了一种铜 催化的、a-芳基羰基结构与二芳基碘鑰盐的反应工艺,其反应式如下:
[0008]
[0009] 然而,类似的方法却对含氮稠环化合物的合成却鲜有报道。因此,急需开发高效、 低成本的含氮稠环化合物的反应方法,以充分满足医药、化工领域的需求。
[0010] 针对这些问题,本发明人进行了充分的研究和探索,结合金属催化化学的理论研 究,旨在提供一种含氮稠环化合物的合成方法,并通过多种试剂的协同作用而实现物料的 最大程度转化,达到高反应收率的目的,具有非常广泛的工业应用潜力。

【发明内容】

[0011] 为了克服上述所指出的诸多缺陷,本发明人进行了深入的研究和探索,在付出了 足够的创造性劳动后,从而完成了本发明。
[0012] 具体而言,本发明的技术方案和内容涉及一种下式(II)所示含氮稠环化合物的 合成方法,
[0013]
[0014] 所述方法包括:在有机溶剂中,于双组分催化剂、分子筛、碱和添加剂作用下,下式 (I)化合物在70-80°C下,搅拌反应4-6小时,从而得到所述式(II)化合物;
[0015]
[0016] R1Sh或硝基;
[0017] R2、R3各自独立地选自C 烷基、未取代或带有取代基的苯基、卤素,所述取代基 为C1-Cj^基或卤素。
[0018] 在本发明的所述合成方法中,除非另有规定,自始至终,C1-C6烷基的含义是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基,非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中,除非另有规定,自始至终,卤素的含义是指卤族元 素,非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
[0020] 在本发明的所述合成方法中,所述双组分催化剂为有机钯化合物和无机铈化合物 的混合物,其中,所述有机钯化合物与无机铈化合物的摩尔比为1:5-7。
[0021] 其中,所述有机钯化合物为乙酸钯(Pd(OAc)2)、三氟乙酸钯(Pd(TFA)2)、二(三苯 基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、 1,2-双二苯基膦乙烧氯化钯(dppePdCl2)、1,5-环辛二稀氯化钯(PdCl2(Cod))中的任意一 种,最优选为PdCl2(PPh3)213
[0022] 其中,所述无机铈化合物为硝酸铈胺、Ce(NO3) 3、CeCl3、Ce2 (SO4) 3中的任意一种,最 优选为Ce2(S04)3。
[0023] 在本发明的所述合成方法中,所述分子筛为3A分子筛、4A分子筛或5A分子筛中的 任何一种。
[0024] 在本发明的所述合成方法中,所述碱为NaOH、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钠、乙二胺、叔 丁醇钾、二异丙醇胺、吡啶、哌嗪中的任意一种,最优选为磷酸钠。
[0025] 在本发明的所述合成方法中,所述添加剂为1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑溴化盐、 1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐或1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑氯化盐,最优选为 1-乙酸乙酯基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐。
[0026] 在本发明的所述合成方法中,所述有机溶剂为乙腈、甲苯、DMF(N,N-二甲基甲酰 胺)、DMSO(二甲基亚砜)、乙醇、异丙醇、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、苯等中的任意一种,最优 选为异丙醇。
[0027] 所述有机溶剂的用量并没有严格的限定,本领域技术人员可对其用量进行合适的 选择,例如可根据使得后处理易于进行、反应顺利进行的量进行合适选择即可。
[0028] 在本发明的所述合成方法中,所述式(I)化合物与双组分催化剂的摩尔比为 1:0. 04-0. 08,即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机钯化合物和无机 铈化合物的总摩尔用量的比为1:0. 04-0. 08,非限定性地例如可1:0. 04、1:0. 06或1:0. 08。
[0029] 在本发明的所述合成方法中,所述式(I)化合物与分子筛的质量比为1:0. 1-0. 2, 例如可为 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0030] 在本发明的所述合成方法中,所述式(I)化合物与碱的摩尔比为1:1-2,非限定性 地例如可为1:1、1:1. 5或1:2。
[0031] 在本发明的所述合成方法中,所述式⑴化合物与添加剂的摩尔比为 1:0. 15-0. 2,非限定性地例如可为 1:0. 15、1:0. 17、1:0. 19 或 1:0. 2。
[0032] 在本发明的所述合成方法中,反应结束后的后处理具体如下:反应结束后,趁热过 滤,滤液用去离子水充分洗涤2-3次,分离出有机相,减压浓缩,残留物过硅胶柱色谱纯化, 以体积比为1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物为洗脱液,从而得到所述式(II)化合物。
[0033] 如上所述,本发明提供了一种含氮稠环化合物的合成方法,所述方法通过催化剂、 分子筛、碱和添加剂的综合选择与协同作用,从而以高产率得到了目的产物,具备广泛的工 业化应用前景。
【具体实施方式】
[0034] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明,但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明,并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定,更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0035] 实施例1
[0036]
[0037] 向适量有机溶剂异丙醇中,加入IOOmmol上式(I)化合物、6mmol双组分催化剂 (为lmmolPdCl2 (PPh3)2与5mmolCe2 (SO4)3的混合物)、3A分子筛(所述式⑴化合物与 该分子筛的质量比为1 :〇.I)、IOOmmol碱磷酸钠和15mmol添加剂1-乙酸乙酯基-3-甲基 咪唑四氟硼酸盐,然后升温至70°C,并在该温度下搅拌反应5小时。
[0038] 反应结束后,趁热过滤,滤液用去离子水充分洗涤2-3次,分离出有机相,减压浓 缩,残留物过硅胶柱色谱纯化,以体积比为1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物为洗脱液,从而得 到所述式(II)化合物,产率为96. 4%。
[0039] 1HNMR(CDCl3, 400MHz) :S8. 16 (1H,d,J= 2. 4Hz),7. 49-7. 43 (2H,m),7. 38-7. 32 ( 3H,m),7. 28-7. 19 (5H,m),7. 11-7. 05 (3H,m),4. 32 (2H,t,J= 5. 1Hz),4. 09 (2H,t,J= 6Hz)。
[0040]HRMS(ESI) ([M+H]+) :407. 15〇
[0041] 实施例2
[0042]
[0043] 向适量有机溶剂异丙醇中,加入IOOmmol上式(I)化合物、4mmol双组分催化剂 (为0? 5mmolPdCl2 (PPh3) 2与3. 5mmolCe2 (SO4) 3的混合物)、5A分子筛(所述式⑴化合物 与该分子筛的质量比为1 :〇. 2)、150mmol碱磷酸钠和20mmol添加剂1-乙酸乙酯基-3-甲 基咪唑四氟硼酸盐,然后升温至80°C,并在该温度下搅拌反应4小时。
[0044] 反应结束后,趁热过滤,滤液用去离子水充分洗涤2-3次,分离出有机相,减压浓 缩,残留物过硅胶柱色谱纯化,以体积比为1:3的丙酮和乙酸乙酯混合物为洗脱液,从而得 到所述式(II)化合物,产率为96. 7%。
[0045] 1HNMR(DMS〇-d6, 400MHz) : 8 8. 24 (1H,d,J= 6. 6Hz), 7. 75 (1H,d,J= 7. 2Hz), 7. 46-7. 38 (8H,m), 7. 14 (2H,d,J= 7. 8Hz), 4. 63 (2H,bs), 4. 34 (2H,bs), 2. 44 (3H,s), 2. 29 (3H ,s) 〇
[0046] HRMS(ESI) ([M+H]+) :435. 17〇
[0047] 实施例3
[0048] 反应式同实施例1,具体操作过程如下:
[0049] 向适量有机溶剂异丙醇中,加入IOOmmol上式(I)化合物、8
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