均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物及其制备方法和应用
【技术领域】：
[0001] 本发明属于医药领域，涉及两类均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物及其制备方法 和应用。
【背景技术】：
[0002] 结核病是由结核分枝杆菌感染而引起的慢性传染病，对人类的危害已有数千年 历史，是全球关注的公共卫生问题和社会问题。80年代初，由于开展对结核病的短程化 疗，使结核病得到到很大程度的控制。但是近年来随着多药耐药结核病和艾滋病患者的增 多，全球出现了第3次结核病回升，结核病流行情况呈卷土重来的严峻形势。世界卫生组 织最新统计结果表明，目前全球每年新增结核病例超过880万，死亡140万，成为与AIDS、疟 疾并称的三大传染性疾病，而我国更是结核病的高发区。近年来耐药菌不断出现，结核耐药 已成为结核病临床治疗的棘手问题。
[0003] 迄今为止，临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类。一线抗结 核药物兼具最好疗效和可耐受的特性，主要有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉 素；二线抗结核药物有阿米卡星、对氨基水杨酸、左氧氟沙星等。由于现有的抗结核药品已 经使用了几十年，随着耐药结核病的广泛出现，采用联合治疗方案，已从2种药品增加到多 至4种药品的联合使用，给患者带来经济上和精神上的双重压力。摆在医药战线的当务之 急，是研制高效、低毒的新型抗结核药物。
[0004] 为了找到所述高效、低毒的新结构抗结核药物，本发明人实验室应用高通量结核 杆菌莽草酸脱氢酶（shikimatedehydrogenase，MtSD)抑制剂筛选模型，从80000多个 不同来源的化合物中，筛选得到MtSD的抑制剂頂B-CC223 (3- (4-氟苯基）-6-(苯氧甲 基）- [1，2, 4]三唑并[3, 4-b] [1，3, 4]噻二唑），并对其结构进行修饰和改造获得两类均三 唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物及其可药用盐；通过对两类衍生物的抗结核活性评价，确认 其具有明确的抗结核杆菌活性。
[0005] 从现有文献报道来看，涉及均三唑并噻二唑和噻二嗪类化合物的生物学活性，主 要限于抗肿瘤、抗炎、抗菌（如大肠杆菌、黄曲霉菌等）、抗病毒、杀虫、除草、调节植物生长 以及舒张血管等方面。本发明所述以MtSD为靶点的均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物的 抗结核分枝杆菌作用，迄今为止，尚未见有国内外的相关报道。
【发明内容】
：
[0006] 本发明的目的之一是，提供所述均三唑并噻二唑和噻二嗪类衍生物或其药学上可 接受的盐；
[0007] 本发明的目的之二是，提供所述衍生物或其可药用盐在体内/体外作为莽草酸脱 氢酶抑制剂的应用；
[0008] 本发明的目的之三是，提供所述衍生物或其可药用盐在体内/体外作为抑制分枝 杆菌活性的应用；
[0009] 本发明的目的之四是，提供所述衍生物或其可药用盐在制备抗结核分枝杆菌药物 中的应用；
[0010] 本发明的目的之五是，提供以所述衍生物或其可药用盐为有效成分与药学上可接 受的载体组成的组合物；
[0011] 本发明的目的之六是，提供所述组合物在制备抗结核分枝杆菌药物中的用途。
[0012] 本发明第一方面涉及式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
[0014] 其中：n为0或1。
[0015] &表示取代或未取代的苯基或苯氧甲基，其中所述取代基是指卤素、羟基SC1-C6 烷基；私表不卤素或者OCH3等低级烷氧基。
[0016] X独立地选自C或者N，并满足它们所在的六元环结构。
[0017] 在本发明中，所述取代的苯基是指卤素或(；-(：6烷基取代的苯基，其中所述卤 素为氟、氯、溴、碘，所述C1-C6烷基为甲基、乙基、丙基或异丙基等，所述取代的位置例如 为邻位、间位或对位，所述取代的个数例如为1个、2个或3个；例如所述取代的苯基为
明中，所述R2的位置为邻位、对位或间位。
[0018] 优选地，所述R1为取代或未取代的苯基或苯氧甲基，其中所述取代基为卤素。
[0019] 本发明另一方面涉及组合物，其含有本发明第一方面的化合物或其药学上可接受 的盐，以及任选的，药学上可接受的载体或赋形剂。
[0020] 本发明再一方面涉及本发明第一方面的化合物或其药学上可接受的盐在体内/ 体外作为莽草酸脱氢酶抑制剂的用途。
[0021] 在本发明中，其中所述的莽草酸脱氢酶为分枝杆菌的莽草酸脱氢酶；在本发明的 实施方案中，所述的分枝杆菌为结核分枝杆菌。
[0022] 本发明还涉及本发明第一方面的化合物或其药学上可接受的盐在体内/体外用 于抑制分枝杆菌活性的用途。
[0023] 在本发明的实施方案中，其中所述分枝杆菌为结核分枝杆菌。
[0024] 本发明还涉及本发明第一方面的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗分枝杆 菌药物的用途。
[0025] 在本发明的实施方案中，其中所述分枝杆菌为结核分枝杆菌。
[0026] 在本发明中，其中所述的结核病是指结核分枝杆菌能够引起的各种类型的结核 病，例如为肺结核或肺外结核；所述肺外结核例如为骨关节结核、结核性脑膜炎、结核性胸 膜炎、肾结核、肠结核等。
[0027] 本发明还涉及预防或治疗哺乳动物（例如人）结核病的方法，其包括给有需要的 受试者预防或治疗有效量的本发明第一方面的化合物、其类似物或药学上可接受的盐的步 骤。
[0028] 在本发明中，所述结核分枝杆菌（Mycobacteriumtuberculosis)也被称为结核杆 菌，是引起结核病的病原菌。结核分枝杆菌H37Rv是1905年分离出来的并被全球广泛应用 于生物医学研究的菌株，有完整毒性的肺结核动物模型。在本发明的实施方案中，所述结核 分枝杆菌既包括标准菌株H37Rv、敏感菌株，也包括对异烟肼和利福平耐药的菌株和广泛耐 药的菌株。
[0029] 在本发明中，所述组合物是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或 间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
[0030] 在本发明中，所述抑制分枝杆菌活性或者抗分枝杆菌是指杀死分枝杆菌或抑制分 枝杆菌的生长和繁殖。
[0031] 在本发明中，所述结核病是由结核分枝杆菌复合群（Mycobacterium tuberculosiscomplex,简称结核分枝杆菌或结核菌）引起的慢性感染性疾病，可累及全 身多器官系统，最常见的患病部位是肺脏，占各器官结核病总数的80-90%。也可以累及肝、 肾、脑、淋巴结等器官。
[0032] 在本发明中，所述结核分枝杆菌复合群包括结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非洲分枝 杆菌和田鼠分枝杆菌，引起人类疾病的主要是结核分枝杆菌。
[0033] 本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学可接受的盐的形式使 用。术语"药学上可接受的盐"指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动 物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称 的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge，etal.，J.Pharmaceutical Sciences，1977, 66:1中对药学可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合 物的游离碱官能度与合适的有机酸反应来制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、 己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑 酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、 氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐（异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、 甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦 味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对 甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化：低级烷基卤化物如甲 基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二 丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘 化物；芳基烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴及其他。因此得到可溶于或分散于水或油的产 品。可用来形成药学可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸， 以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。
[0034] 碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在本发明化合物 的最终分离和纯化过程中原位制备，所述的碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、 碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。
[0035] 药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、 镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、 三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括 乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
[0036] 本发明式I化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的 形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明 的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
[0037] 可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物 量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化 合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。 但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐 增加剂量，直到得到所需的效果。
[0038] 当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的 一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式（在存在这些形 式的情况下）应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受 赋形剂的药物组合物给药。词语"治疗和/或预防有效量"的本发明化合物指以适用于任 何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本 发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任 何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障 碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、 体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率； 治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类 似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开 始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别 是人的剂量可以介于〇. 001~l〇〇〇mg/kg体重/天，例如介于0. 01~100mg/kg体重/天， 例如介于〇? 01~l〇mg/kg体重/天。
[0039] 运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的 药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发 明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给 药、供胃肠外注射或供直肠给药。
[0040] 所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂（如片剂、胶囊 剂、溶液或混悬液）；可注射的制剂（如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末， 在注射前加入注射水可立即使用）。所述的药物组合物中载体包括：口服制剂使用的粘合 剂（如淀粉，通常是玉米、小麦或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯 吡咯烷酮），稀释剂（如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素，和/或甘油），润滑剂 (如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇），以及如 果需要，还含有崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是藻酸钠，和/或泡腾混合物，助 溶剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等，可注射的制剂使用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等； 局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式（例如 静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可以将其配 制成肠衣片剂。
[0041] 更具体地说，本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜 内、局部（如通过散剂、软膏剂或滴剂）、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾 剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语"胃肠外"指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮 下和关节内注射和输液的给药方式。
[0042] 适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散 剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射