用于制备手性γ-芳基-β-氨基丁酸衍生物的酶途径的制作方法
【专利说明】用于制备手性Y-芳基-(3 -氨基丁酸衍生物的酶途径 发明领域
[0001] 本发明涉及有机化学领域，更具体地，本发明涉及用于制备手性Y_芳基-P_氨 基丁酸衍生物的方法。这样的化合物用作现代药物化学且尤其是抗糖尿病药的关节结构骨 架。
[0002] 发明背景
[0003] P-氨基酸在制备活性药物成分（API)中有意义。所关注的API中的P-氨基酸 部分通常是复杂完整结构的部分。复杂性在考虑到(6-氨基丁酰基的(6-位上的手性中心 且通常期望得到对映体纯的化合物时典型地提高。
[0004] 具有P-氨基酸结构部分部分特别关注的API类型是二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制 剂，其作为抗糖尿病药起作用。DPP-4抑制剂是通过新作用机制降低血糖水平的口服抗糖 尿病药，其中DPP-4抑制剂（"列汀（列汀类）"）抑制刺激胰岛素分泌的胰高血糖素样肽 (GLP)的失活。这些药物的有益性在于其较少的副作用（例如低血糖症减少、体重增长减 少）和控制血糖值。它可以用于治疗2型糖尿病。
[0005] 新药物类型的第一个成员是西格列汀（式Ia的化合物），其化学名为（R)-3_氨 基-1-(3-(三氟甲基）-5,6_ 二氢-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)_ 基）-4-(2,4， 5-三氟苯基）丁 -1-酮并且具有如下结构式：
[0006]
[0007] 其包括(6-氨基酸部分。
[0008] 然而，更复杂的分子内包含(6-氨基酸构架对于工业化生产而言仍然是持久的挑 战。
[0009] 这在用于合成西格列汀的文献中有充分反映。描述了几种如何将P_氨基酸结构 引入西格列汀分子的方法。公开在WO03/004498中的第一种西格列汀分子合成方法使用 非常规的手性二氢吡嗪促进剂、重氮甲烷和银盐，这些化合物对于工业化合成而言是不可 接受的试剂。WO03/004498的合成途经描述在方案1中。
[0010]
[0011] 自此以后，在文献中公布了几种改善这种不可接受的方法的试验。一般地，在西格 列汀结构方面，其由P-氨基酸部分和杂环部分构成，可以将合成途经分成两种操作。
[0012] 在第一种通用操作中，使杂环与合成早期步骤中的系统偶合，而随后构建期望的 0 -氨基酸部分构象。这种操作显然可行性较低，因为典型地，更好地是在随后的步骤中偶 合更复杂和更昂贵的分子部分。这种操作的典型实例如方案2中所示。
[0013]
[0014] 不存在用于对最终化合物1进行非色谱手性拆分的良好方法（W0 09/084024)，由 此拆分通过将15对映体选择性还原成1来进行。这样的P-烯氨基酸衍生物的对映体选 择性氢化需要昂贵的贵金属催化剂，例如铭（W0 03/004498，TetrahedronAsymmetry17， 205(2006))或钌（WO09/064476)和昂贵的配体，例如二茂铁基二膦配体-J0SIPH0S催化 剂（WO04/085378 ;W0 05/097733 ;W0 06/081151 ;W0 11/113399,J.Am.Chem.Soc.，126， 9918(2004)) 〇
[0015] 另一种选择是用手性基团衍生氨基。然后通过用更低廉的手性催化剂氢化、通 过是非对映异构体混合物结晶或通过两种方法的组合进行手性拆分，如方案3中所示（W0 04/085661、WO09/085990、WO11/025932、WO11/060213、WO11/142825)。这些方法存在 为了得到药用级手性纯度损耗大量材料的问题。
[0016]
[0017] 在第二种通用操作中，在随后的步骤使杂环与(6-氨基酸偶合。相应的T-芳 基-(6-氨基酸易于从相应的由乙酸和丙二酸衍生物制备的(6-酮酸得到（W0 09/064476、 TO10/122578、WO10/131025、WO11/127794)。令人遗憾地，氨基需要保护，然后与杂环偶 合，以便消除副反应。正如从中方案4中采集到的，保护/脱保护方案显著地延长了抗糖尿 病药的合成（方案4)。
[0018]
[0019] 文献中存在几种如何制备富含对映体或纯的中间体18、19、20和21的方法，例如 通过17的对映体选择性还原（WO09/064476、W0 10/078440)、通过用非对映体选择性结晶 引入手性保护基（CN102126976)、通过使化合物（±)-18、（±)-19、（±)-20或（±)-21与 手性酸的非对映体盐结晶（TO10/122578,TO10/131025,J.Chem.Res. (4)，230 (2010))或 通过经天然来源例如天冬氨酸衍生物引入手性中心（WO11/035725、WO11/116686A2、CN 102093245、CN10212697)或通过酶方法进行。
[0020] 生物催化方法在许多情况中代表了用于制备手性化合物的富有希望的方法，但方 案2中的化合物15较不适合于常规手性酶方法，这归因于羧酸部分的大量非天然衍生。通 过使天然酶突变解决这一问题（Science，329, 305 (2010))，但这样的酶对于普通化学工作 者而言无法得到。此外，这种方法在最终的合成步骤中使用酶转化，残留蛋白质携带污染潜 在地导致额外的不想要的纯化步骤。
[0021] 另一种选择通过对P-酮酸衍生物进行选择性还原对手性中心进行生物催化生 成（W0 09/045507)，但得到的手性羟基中间体通过氮杂环丁酮中间体进一步转化成最终的 西格列汀前体是繁琐的，正如可以从方案5中采集到的（W0 10/122578,EP2397141)。
[0022]
[0023] 因此，发现仍然需要在制备手性y-芳基-0 -氨基丁酸衍生物的工业化应用的 便利性、低廉性和适合性方面得到改善的方法，且它是本发明的一个目的，所述手性Y-芳 基-(6-氨基丁酸衍生物特别是具有期望的对映体过量的那些，它们分别代表了用于制备 药物活性剂的有价值的关键中间体或代表药物活性剂，例如二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制 剂，例如西格列汀。
[0024] 发明概沐
[0025] 本发明提供了如下条款：
[0026] (1)用于制备式（R)-II的化合物的对映体选择性方法：
[0027]
[0028] 其中
[0029] Ar是未取代或取代的C6-C12-芳基，R是H或C1-C4-烷基，且
[0030] W表示未取代或取代的C6-C12-芳基、呋喃基或噻吩基，且Y独立地表示氢、羟基、氨 基、氯、溴或甲基；或
[0031] W表不未取代或取代的C6-C12-芳氧基X5-C12-杂环或-杂芳基，且Y是氢，该方法 包含：
[0032] (i)用式IV的化合物的活化酸衍生物使式-III的y-芳基-P-氢基丁酸或酸衍 生物在溶剂中和在喊的存在下N-醜化，
[0036] 其中Y和W如上述所定义，且X是离去基，得到式II的取代的乙酰化y-芳 基-(6-氨基丁酸化合物；
[0037]
[0038] (ii)在水性介质中用青霉素酰胺酶对式II的化合物进行动力学拆分，得到式 II的化合物，其富含对映体（R)-对映体，表示为（R)-II(相对于式II的化合物的相应的 (S)-对映体）和富含对映体的式⑶-III的化合物，
[0039]
[0040] 其中Ar和R如上述所定义；和
[0041] (iii)得到式（R)-II的化合物。
[0042] 式II和III的化合物结构式中的指示名称〃 * 〃表示手性中心。本文所用的术 语"手性中心"是指具有4个不同的与之连接的取代基的四面体碳原子。不对称原子周围 的这些不同取代基的排列决定其旋光性，在本领域中分别表示为术语S或R和D或L。本文 使用命名"R"和"S"，其表示相应化合物手性中心上的绝对构型，根据已知的CahnIngold Prelog规则（CIP-规则）确定。
[0043] 优选地，提供式-III的用于步骤（i)的y-芳基-(6-氨基丁酸衍生物，其为外消 旋混合物或具有一种对映体过量极少的对映体混合物。
[0044] 此外，在步骤（ii)中，优选得到高度富含对映体的（R)-对映体的式II的化合物， 且甚至更优选得到基本上对映体纯的形式。
[0045] 如本文所定义的术语"C6_C12-芳基"包括包含6、7、8、9、10、11或12个环碳原子的 芳族环系。术语"C6_C12-芳基"特别地包括、但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、芴基、甘菊环 基、印基或恩基。
[0046] 如本文所定义的术语"(：5-(：12-杂环或-杂芳基"包括具有5、6、7、8、9、10、11或 12个环原子的饱和（例如杂环烷基）或不饱和（例如杂芳基）杂环部分，所述环原子中至 少一个选自氮和氧。术语"杂环"特别地包括5-至10-元环或环系且更具体地是5-或 6-或7-元环，其可以是饱和的或不饱和的；其实例包括环氧乙烷基、叮丙因基（azirinyl)、 1，2-氧杂硫戊环基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、硫杂蒽烯基、异 苯并呋喃基、苯并呋喃基、色烯基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑 烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁唑基、异噁唑 基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫吗啉基、尤其是硫代吗啉 代、吲嗪基、异吲R朵基、3H_B引R朵基、B引R朵基、苯并咪P坐基、cumaryl、B引P坐基、三P坐基、四P坐基、 嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹 啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、 喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、-咔啉基、菲啶基、叮啶基、萘嵌间二氮苯基、菲咯啉 基、呋咱基、吩噁唑基（吩噁唑基）、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、色满基（ehromeny1)、异色满 基、色满基等。
[0047] 更具体地，饱和杂杂环部分可以具有5、6或7个环碳原子和1、2、3、4或5个选自 氮和氧的环杂原子。基团可以是多环环系，但更通常的是单环，例如，包括氮杂环丁烷基、吡 咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙烷基、吡唑烷基、咪唑基、中氮茚基、哌嗪基、噻唑烷基、 吗啉基、硫吗啉基、quinolinidinyl等。此外，"杂芳基"可以包括具有5、6、7、8、9、10、11 或12个环原子的芳族杂环环系，其中至少一个选自氮和氧。基团可以是多环环系，其具有 2个或以上的环，其中至少一个是芳族环，但更通常的是单环。该术语包括嘧啶基、呋喃基、 苯并[b]噻吩基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶基、苯并[b]呋喃基、吡嗪基、嘌呤 基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、2-氧代-3-噁唑基、[4, 5]-吩-2-氧代-3-噁 唑基、三嗪基、酞嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹 唑啉基、蝶啶基等。
[0048] 优选的"C5-C12_杂环或-杂芳基"可以选自1-四唑基、噁唑基、吩噁唑基、2-氧 代-3-噁唑基和4, 5-吩-2-氧代-3-噁唑基。
[0049] 如本文所定义的术语"取代的"是指被一个或多个取代基取代，它们在本发明的反 应中是惰性的且最远距离的原子至多远离芳基5个原子，其选自、但不限于卤素、硝基、氰 基、羟基J1-C3-烷氧基、氨基、一或二（C1-C3-烷基）氨基、C1-C4-烷基。
[0050] 如本文所定义的术语"对映体"是一对旋