光学活性二胺化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于产生化合物的中间体的方法，所述化合物显示对激活的凝血因子 X(FXa)的抑制作用和可用作血栓性疾病的预防和/或治疗药物。
【背景技术】
[0002] 显示对激活的凝血因子X[其亦称为〃FXa(激活的因子X)〃]的抑制作用的化合 物是已知的，例如由下式（X)表示的N1- (5-氯吡啶-2-基）-N2- ((IS, 2R，4S) -4-[(二甲基 氨基）羰基]-2-{[(5-甲基-4, 5, 6, 7-四氢噻唑并[5, 4-c]吡啶-2-基）羰基]氨基}环 己基）乙二酰胺[下文亦称为〃化合物（X) 〃]或其盐或其水合物：
(参见例如专利文献1-4)。
[0003] 例如，专利文献6公开了用于制备FXa抑制剂化合物（X)或其药理学上可接受的 盐或其水合物的方法。如下文[方案A]中所示，专利文献6公开的用于制备化合物（X和 X-a)的方法包括：自化合物（A-5)经过呈甲磺酰基氧基形式的化合物（A-6)制备呈叠氮化 物形式的化合物（A-7);然后将化合物（A-7)还原以得到呈氨基形式的化合物（Ia);然后 用草酸处理化合物（Ia)以得到化合物（1);然后用2-[(5-氯吡啶-2-基）氨基]-2-氧代 乙酸乙酯一盐酸盐（A-8)在碱的存在下处理化合物（1)以制备化合物（A-9)，和在制备化合 物（A-9)后进一步进行数个步骤。专利文献6公开了化合物（Ia)和为化合物（Ia)的草酸 盐的化合物（1)在制备为FXa抑制剂的化合物（X)中作为制备中间体是重要的。
[0004] 其中Boc表示叔丁氧羰基；和Ms表示甲磺酰基。
[0005] 然而，在专利文献6中公开的用于制备化合物（1或la)的方法具有以下问题（a) 和（b) 〇
[0006] (a):具有潜在有害的叠氮基的化合物（A-7)用作中间体。具体而言，化合物（A-7) 用作中间体的问题在于呈叠氮化物形式的化合物（A-7)的大规模生产需要使用大量的叠 氮化物（其为危险的试剂）作为反应试剂，在于呈氨基形式的化合物（1)的大规模生产需 要在重金属催化剂例如Pd的存在下在在耐压设备等中还原大量的呈叠氮化物形式的化合 物（A-7)，和在于有必要控制重金属与产物的混合。
[0007] (b):在制备呈叠氮化物形式的化合物（A-7)的叠氮化反应（叠氮基的亲核取代反 应）中，除了需要的化合物（A-7)之外，还生成作为大约10%-15%的比例的立体异构体的由 下式（A-7-反式）表示的化合物，其是相对于邻近的叔丁氧羰基氨基以反式-构型取代的 反式-异构体：
随后的还原反应在保持此构型的同时进行，和作为还原反应的结果，呈叠氮化物形式 的化合物（A-7-反式）产生呈氨基形式的化合物（la-反式）。因此，为了获得高纯度的 呈顺式-构型的目标化合物（Ia)，有必要在叠氮化物形式的阶段分离和纯化所需的化合物 (A-7)，和因此，需要使用硅胶柱色谱等的纯化步骤（参见例如专利文献1-5)。另一方面， 在专利文献6中，将呈氨基形式的化合物（la)和为化合物（la)的反式-异构体的化合物 (la-反式）的混合物用草酸处理以获得为与草酸的酸加成盐的化合物（1)，使得所述化合 物基本上以单一顺式-异构体的形式获得。
[0008] 然而，作为用于制备化合物（1)和化合物（Ia)(它们是在制备为FXa抑制剂的化 合物（X)和（X-a)中的重要的中间体）的方法，迄今仅已知前述经过呈叠氮化物形式的化 合物（A-7)的方法，所述方法引起上文所述的许多问题[(a)和（b)](参见例如专利文献 1-6) 〇
[0009] 引用列表 专利文献 专利文献1 :国际公布号WO2003/000657 专利文献2 :国际公布号WO2003/000680 专利文献3:国际公布号WO2003/016302 专利文献4:国际公布号WO2004/058715 专利文献5:国际公布号WO2001/074774 专利文献6:国际公布号WO2007/032498。
[0010] 发明简述 技术问题 本发明的目的是提供用于有效制备化合物（1)或化合物（Ia)的方法，所述化合物是在 制备FXa抑制剂（X)和（X-a)中的重要的中间体。
[0011] 解决问题的方法 为了实现前述目的，本发明人已进行深入的研究。结果，本发明人成功获得用于制备化 合物（Ia)和化合物（1)的新的方法，其不经过用作制备化合物（Ia)和化合物（1)中的中间 体的呈叠氮化物形式的化合物（A-7)而进行。具体而言，本发明人通过构建立体选择性的 (3aR，7aS)_八氢-2, 1，3苯并噻二唑环，利用分子内环化取代反应，和还通过进行脱磺酰化 以从氨磺酰基部分结构除去磺酰基，使直接引入呈顺式-构型的二氨基骨架成为可能。此 外，本发明人已经发现，分子内环化取代反应区域选择性地进行。换句话说，发明人已经发 现，有可能产生区域选择性的氨基-保护形式，从而完成涉及立体选择性地、区域选择性地 和高收率地制备化合物（Ia)和化合物（1)的本发明。
[0012] 发明的有益效果 本发明可用作用于工业制备FXa抑制剂（X)和（X-a)的新方法。
[0013] 实施方案的描述 本发明提供以下[1]-[27]。
[0014] [1]用于制备由下式（Id)表示的化合物或其盐或其水合物的方法：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或苄基（其中所述苄基可在苯环上具有一个或两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）， 所述方法包括： 用以下[溶液A]处理由下式⑷表示的化合物：
其中俨如上文所定义，
[溶液A]通过在溶剂中用氯磺酰基异氰酸酯和叔胺处理由下式（I)表示的化合物制 备： R4-OH(I) 其中R4如上文所定义；或 用以下[试剂B]处理由式⑷表示的化合物：
[试剂B]为由下式（II)表示的化合物：
其中R4表示C1-C6烷基或苄基（其中所述苄基可在苯环上具有一个或两个选自C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）；和 R21和R22表示以下（a)、（b)或（c): (a) R21和R22是相同的或不同的，和各自表示C1-C6烷基； (b) R22表示C1-C6烷基，和两个R21连同R21连接的氮原子一起形成哌啶环、吡咯烷环 或1，4-吗啉环；或 (c)两个R21和R22连同R22和R21连接的氮原子一起形成1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛 烷环或奎宁环， 以获得由下式（5)表示的化合物：
其中俨和R4如上文所定义， 在碱的存在下用由下式（III)表示的化合物处理由式（5)表示的化合物： R6SO2X(III) 其中R6表示C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或苯基（其中所述苯基可具有一个或两个 选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）；和 X表不卤素原子， 以获得由下式^a)表示的化合物：
其中Rla、R4和R6如上文所定义， 用碱处理由式（6a)表示的化合物以获得由下式（8c)表示的化合物：
其中俨和R4如上文所定义，和 进行由式（8c)表示的化合物的脱磺酰化。
[0015] [2]根据[1]的制备方法，其中通过用水和碱处理化合物进行脱磺酰化。
[0016] [3]根据[2]的制备方法，其中所述碱是吡啶。
[0017] [4]用于制备由下式（5)表示的化合物的方法：
其中R4表示C1-C6烷基或苄基（其中所述苄基可在苯环上具有一个或两个选自C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）；和 Rla表示二（C1-C6烷基）氨基， 所述方法包括用以下[溶液A]处理由下式（4)表示的化合物：
其中俨如上文所定义，
[溶液A]通过在溶剂中用氯磺酰基异氰酸酯和叔胺处理由下式（I)表示的化合物制 备： R4-OH(I) 其中R4如上文所定义。
[0018] [5]用于制备由下式（5)表示的化合物的方法：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或苄基（其中所述苄基可在苯环上具有一个或两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）， 所述方法包括用以下[试剂B]处理由下式（4)表示的化合物：
其中R4如上文所定义；和 R21和R22表示以下（a)、（b)或（c): (a) R21和R22是相同的或不同的，和各自表示C1-C6烷基； (b)R22表示C1-C6烷基，和两个R21连同R21连接的氮原子一起形成哌啶环、吡咯烷环 或1，4_吗啉环；或 (c) 两个R21和R22连同R22和R21连接的氮原子一起形成1，4-二氮杂二环[2. 2. 2]辛 烷环或奎宁环。
[0019] [6]根据[1]或[5]的制备方法，其中R21和R22各自表示乙基。
[0020] [7]用于制备由下式（6a)表示的化合物的方法：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基； R4表示C1-C6烷基或苄基（其中所述苄基可在苯环上具有一个或两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）；和 R6表示C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或苯基（其中所述苯基可具有一个或两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）， 所述方法包括在碱的存在下用由下式（III)表示的化合物处理由下式（5)表示的化合 物：
其中俨和R4如上文所定义， R6SO2X(III) 其中R6如上文所定义；和X表不卤素原子。
[0021] [8]根据[1]或[7]的制备方法，其中R6表示C1-C6烷基。
[0022] [9]根据[1]或[7]的制备方法，其中R6表示甲基。
[0023] [10]用于制备由下式（8c)表示的化合物的方法：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或苄基（其中所述苄基可在苯环上具有一个或两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）， 所述方法包括用碱处理由下式（6a)表示的化合物：
其中俨和R4如上文所定义；和 R6表示C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或苯基（其中所述苯基可具有一个或两个选自 C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）。
[0024] [11]用于制备由下式（Id)表示的化合物或其盐或其水合物的方法：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或苄基（其中所述苄基可在苯环上具有一个或两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）， 所述方法包括由下式（8c)表示的化合物的脱磺酰化：
其中俨和R4如上文所定义。
[0025] [12]根据[11]的制备方法，其中通过用水和碱处理所述化合物进行脱磺酰化。
[0026] [13]根据[12]的制备方法，其中所述碱是吡啶。
[0027] [14]根据[1]_[13]的任一项的制备方法，其中Rla是二（甲基）氨基。
[0028] [15]根据[1]_[14]的任一项的制备方法，其中R4是叔丁基或苄基。
[0029] [16]根据[14]或[15]的制备方法，其中由式（Id)表示的化合物或其盐或其水 合物是由式（Id)表示的化合物的硫酸盐、由式（Id)表示的化合物的草酸盐一水合物或由 式（Id)表示的化合物的草酸盐。
[0030] [17]用于制备由下式（Ib)表示的化合物或其盐或其水合物的方法：
其中R1表示C1-C6烷氧基或二（C1-C6烷基）氨基；和 R2和R3各自独立地表示氢原子、C1-C6烷氧基羰基或苄基氧基羰基（其中所述苄基可 在苯环上具有一个或两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的 基团）， 所述方法包括由下式（8a)表示的化合物的脱磺酰化：
其中R1、R2和R3如上文所定义。
[0031] [18]用于制备由下式（Ic)表示的化合物或其盐或其水合物的方法：
其中R1表示C1-C6烷氧基或二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或苄基（其中所述苄基可在苯环上具有一个或两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）， 所述方法包括由下式（8b)表示的化合物的脱磺酰化：
其中R1和R4如上文所定义。
[0032] [19]由下式（5)表示的化合物：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或苄基（其中所述苄基可在苯环上具有一个或两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）。
[0033] [20]由下式（6a)表示的化合物：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基； R4表示C1-C6烷基或苄基（其中所述苄基可在苯环上具有一个或两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）；和 R6表示C1-C6烷基、卤代-C1-C6烷基或苯基（其中所述苯基可具有一个或两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）。
[0034] [21]根据[20]的化合物，其中R6表示C1-C6烷基。
[0035] [22]根据[20]的化合物，其中R6表示甲基。
[0036] [23]由下式（8c)表示的化合物：
其中Rla表示二（C1-C6烷基）氨基；和 R4表示C1-C6烷基或苄基（其中所述苄基可在苯环上具有一个或两个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团）。
[0037] [24]根据[19]_[23]的任一项的化合物，其中Rla表示二（甲基）氨基。
[0038] [25]根据[19]-[23]的任一项的化合物，其中R4表示叔丁基或苄基。
[0039] [26]用于制备由下式（X-a)表示的化合物的方法：
其中R4a表示C1-C6烷基或苄基（其中所述苄基可在苯环上具有一个或两个选自C1-C6 烷基、C1-C6烷氧基、硝基和卤素原子的作为取代基的基团），以获得由下式（If)表示的化 合物：
其中俨如上文所定义， 在碱的存在下用由下式（A-8)表示的化合物处理由式（If)表示的化合物的草酸盐或 硫酸盐：
在含水乙醇中用对甲苯磺酸一水合物处理由式（X)表示的化合物的步骤。
[0040] [27]根据[26]的制备方法，其中R4a表示叔丁基。
[0041] 在下文中将详细描述本发明。
[0042] 在本说明书中的〃卤素原子〃意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0043] 在本说明书中的〃C1-C6烷基〃意指具有1-6个碳原子的线性或分支的单价基团， 其为饱和烃。C1-C6烷基的实例可包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基 和正己基。
[0044] 在本说明书中的〃卤代-C1-C6烷基〃意指上述C1-C6烷基，其被1-5个相同或 不同的卤素原子取代。卤代-C1-C6烷基的实例可包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲 基、二氯甲基、三氯甲基、氟乙基（其意指1-氟乙基和2-氟乙基两者）、2, 2-二氟乙基、 2, 2, 2-三氟乙基、2, 2, 3, 3, 3-五氟乙基和氟丙基（其包括3-氟丙基、2-氟丙基和1-氟丙 基全部）。
[0045] 在本说明书中的"C1-C6烷氧基〃意指由C1-C6烷基和氧原子形成的C1-C6烷基 氧基。C1-C6烷基如上文所述。C1-C6烷氧基的实例可包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基