吡唑基苯并[d]咪唑衍生物的制作方法
【专利说明】吡唑基苯并[D]咪唑衍生物
[0001] 本发明涉及吡唑基苯并[d]咪唑衍生物、包含它们的药物组合物及其作为药剂的 用途、特别是作为用于治疗癌症疾病的药剂的用途。
[0002] 癌症疾病治疗中的潜在靶标之一是通过用小分子酪氨酸激酶FGFR抑制剂抑制 FGF受体（FGFR)阻断成纤维细胞生长因子（FGF)信号传导途径。
[0003] FGF受体家族由5个成员组成，其中的4个（FGF(1-4))是酪氨酸激酶受体。成纤 维细胞生长因子及其受体在细胞发育和人体生理学中起关键作用。除其正常的生理学作用 外且作为FGFR信号传导途径失调的结果，FGF和FGFR还可以作为驱动许多人体癌症增殖 的癌基因起作用并且还可以介导对细胞毒性剂和靶向疗法的抗性。在许多类型的癌症中发 现FGF/FGFR信号传导途径失调和FGFR超表达。
[0004] 存在已知的非选择性混合型FGFR激酶抑制剂（多靶标），除FGFR激酶外，还可以 对许多其他酪氨酸激酶起作用；还存在选择性地对FGFR激酶起作用的抑制剂。抑制许多酪 氨酸激酶可以促成药剂副作用的增强谱。这由此限制了有效用于靶向适应证的剂量施用的 可能性，且始终无法平衡其可能因更广谱活性增强的效能。对于FGFR激酶的混合型抑制剂 的活性通常较低。近来，还报道了为有效FGFR抑制剂的与其他酪氨酸激酶相比对FGFR激 酶具有更大选择性边界的第二代化合物。
[0005] W02006/070195公开了在吡唑环4位上被脲或酰胺部分取代的吡唑基苯并[d]咪 唑。这些化合物被描述为提供对多靶-型激酶的相互作用而具有抗癌活性。
[0006] US8, 288, 425公开了下式的混合型激酶抑制剂：
[0007]
[0008] 其中包括苯并咪唑衍生物等，其中R1可以被吡唑取代。未公开任意具体类型的化 合物，其中吡唑基在5位上被3, 5-二甲氧基苯乙基取代。将这些化合物描述为许多激酶 (多靶）抑制剂，包括蛋白激酶SYK(脾酪氨酸激酶）、VEGFR2 (也称作KDR或FLK-1)(血管 内皮生长因子）、ITK(IL2-诱导型T-细胞激酶），其具有作为血管发生抑制剂的潜在活性 且由此适用于治疗实体癌。尽管举出了FGFR激酶，但是未鉴定具有调节激酶、尤其是选择 性抑制FGFR激酶活性的化合物。
[0009] 仍然存在对新的小分子化合物的需求，它们为选择性地超过其他激酶、尤其是超 过VEGFR2激酶（KDR)的FGFR激酶抑制剂。
[0010] 仍然存在对新的小分子化合物的需求，它们为选择性的FGFR激酶抑制剂，其具有 高效能且可以应用于治疗癌症疾病。
[0011] 本发明涉及式（I)的新化合物及其酸加成盐，
[0012]
[0013] 其中
[0014] 所示的连接至吡唑和苯并咪唑环的氢原子分别连接至吡唑或苯并咪唑环的氮原 子之一；
[0015] R1 表示-X-Q-P，其中
[0016] X不存在或表示-CH2-、-C(0)_ 或-C(0)NH-(CH2)k-，其中k是 0、1 或 2 ;
[0017] Q选自Q1、Q2、Q3、Q4 和Q5,其中
[0018] Q1
[0019] 其中A表示-CH-或氮原子，且B表示-CH-、氧原子0或氮原子，且当Q1表示亚哌 嗪基时，它可以任选地在3、5位上另外被2个甲基取代；
[0020] Q2M
7
[0021] 其中Al、A2、A3、A4和A5之一表示氮原子，且其他的表示C;
[0022] Q3M
[0023] 其中A5、A6、A7和A8之一表示氮原子，且其他的表示C，尤其是Q3表示为Q31，
[0024] Q31 ^
[0025] 其中A5、A6和A7之一表;^氮原子，且其他的表;C;
[0026] Q4 另 e
i
[0027] P不存在或表示直链或支链C1-C3烷基、-(CH2)「NR2R3或-(CH丄-C(0) -NR2R3,其中 1和m彼此独立地表示0、1或2,条件是当Q1中的B表示氧原子时，P不存在；且
[0028] R2和R3独立地表示C1或C2烷基，或
[0029] R2和R3与它们两者所连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，其中所述杂环的碳 原子之一可以任选地被-〇_、-NH-或-N(C1_C2)烷基替代。
[0030] 式（I)的化合物显示互变异构现象，其涉及吡唑和苯并咪唑环中氮原子之间的氢 迀移。对于吡唑环和苯并咪唑环可能存在2种互变异构体形式，其中氢原子连接至2个氮 原子之一。互变异构形式彼此平衡。
[0031] 因此，在本发明的化合物中，总计可能存在4种互变异构体形式，表示为如下等同 的式（IA)、（IB)、（1C)和（ID)。
[0032]
[0033] 所有上述结构（IA)、（IB)、（1C)和（ID)是等同的且表示相同化学化合物。
[0034] 本发明的化合物显示抑制成纤维细胞生长因子受体的酪氨酸激酶的活性且由此 可以用于治疗癌症疾病。
[0035] 因此，本发明的目的在于如上述所定义的用作药剂的式（I)的化合物。
[0036] 本发明的目的还在于如上述所定义的用于治疗癌症疾病的方法中的式（I)的化 合物。
[0037] 本发明的目的还在于包含如上述所定义的式（I)的化合物和药学上可接受的赋 形剂的药物组合物。
[0038] 本发明的目的还在于如上述所定义的式（I)的化合物在制备用于治疗癌症疾病 的药剂中的用途。
[0039] 本发明的目的还在于治疗癌症疾病的方法，所述方法包括对有此需要的患者施用 治疗有效量的如上述所定义的式（I)的化合物。
[0040] 正如式（I)中所示的，R1连接在苯并咪唑部分的苯环上。
[0041] 优选地，R1连接在苯并咪唑部分的4 (7)或5 (6)位上。
[0042] 本发明的一个实施方案是式（I)的化合物，其中R1连接在苯并咪唑部分的4 (7)位 上。
[0043] 本发明的另一个实施方案是式（I)的化合物，其中R1连接在苯并咪唑部分的5(6) 位上。
[0044] 在本发明式⑴的一组化合物中，X不存在。
[0045] 在本发明式（I)的第二组化合物中，X表示-C(0)-。
[0046] 在本发明式（I)的另一组化合物中，X表示-CH2_。
[0047] 在本发明式（I)的另一组化合物中，X表示-C(0)NH-(CH2)k-，其中k是0、1或2。 在一种具体情况中，k是0。在另一种具体情况中，k是0或1、0或2、或者1或2。
[0048] 本发明的另一组化合物是式（I)的化合物，其中P表示直链或支链C1-C3烷基。
[0049] 本发明的另一组化合物是式（I)的化合物，其中P不存在。
[0050] 本发明的另一组化合物是式⑴的化合物，其中P表示-(CH^i-NR2!?3或_(CH2) m-C(0) -NR2R3,其中1和m独立地是0、1或2,且R2和R3表示Cl或C2烷基，或R2和R3与它 们两者所连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，其中所述杂环的碳原子之一可以任选地 被-〇_、-NH-或-N(C1-C2)烷基替代。
[0051] 该组的一个亚组是式（I)的化合物，其中P表示_(CH2)rNR2R3。
[0052] 该组的另一个亚组是式（I)的化合物，其中P表示-(Opm-C^C^-NR2!?3。
[0053] 该组的一个亚组是化合物，其中R2和R3与它们两者所连接的氮原子一起形成 6-元饱和杂环，其中所述杂环的碳原子之一可以任选地被-0-、-NH-或-N(C1-C2)烷基替 代。
[0054] 该组的另一个亚组是化合物，其中R2和R3表示C1或C2烷基。
[0055] 另一组是化合物，其中Q选自Q1、Q2、Q3,尤其是Q31和Q5。
[0056] 另一组是化合物，其中Q选自Q1、Q2和Q3,尤其是Q31。
[0057] 另一组是化合物，其中Q是Q1。
[0058] 另一组是化合物，其中#连接在4(7)位上4不存在，且〇选自以、〇2、〇3，尤其是 Q31〇
[0059] 该组的一个亚组是化合物，其中P不存在。
[0060] 该组的另一个亚组是化合物，其中P选自直链或支链C1-C3烷基、- (CH^i-NR2!?3 和-(CH2)(0) -NR2R3,其中1和m彼此独立地表示0、1或2,且R2和R3表示Cl或C2烷基， 或R2和R3与它们两者所连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，其中所述杂环的碳原子之 一可以任选地被-〇_、-NH-或-N(C1-C2)烷基替代。
[0061] 另一组是化合物，其中R1连接在5(6)位上，X不存在，且Q是Q1。该组中优选的 是化合物，其中P不存在。
[0062] 该组的另一个亚组是化合物，其中P选自直链或支链C1-C3烷基、-(CH^i-NR2!?3 和-(CH2)(0) -NR2R3,其中1和m彼此独立地表示0、1或2,且R2和R3表示Cl或C2烷基， 或R2和R3与它们两者所连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，其中所述杂环的碳原子之 一可以任选地被-〇_、-NH-或-N(C1-C2)烷基替代。
[0063] 另一组是化合物，其中R1在5(6)位上被取代，X选自-CH2_、-C(0)_和-C(0) NH-(CH2)k-，其中k是 0、1 或 2,且Q是Ql。
[0064] 该组的一个亚组是化合物，其中P不存在。
[0065] 该组的另一个亚组是化合物，其中P选自直链或支链C1-C3烷基、-(CH^i-NR2!?3 和-(CH2)(0) -NR2R3,其中1和m彼此独立地表示0、1或2,且R2和R3表示Cl或C2烷基， 或R2和R3与它们两者所连接的氮原子一起形成6-元饱和杂环，其中所述杂环的碳原子之 一可以任选地被-〇_、-NH-或-N(C1-C2)烷基替代。
[0066] 当在上述组、亚组或实施方案的任意一种中时，所述R2和R3与它们两者所连接的 氮原子一起形成的6-元饱和杂环可以具体地是哌啶、哌嗪、4-甲基或4-甲基哌嗪或吗啉， 其中所述杂环的碳原子之一可以任选地被-〇_、-NH-或-N(C1-C2)烷基替代。
[0067] 如上所述，由于本发明式（I)化合物的吡唑和苯并咪唑环中的互变异构现象，所 以在环的氮原子之间存在氢原子迀移，且式（I)的化合物是4种互变异构体形式的平衡混 合物。根据连接氢原子的环的氮原子的不同，根据IUPAC规则的位置编号不同。因此，在本 说明书中，紧邻表示吡唑和苯并咪唑环位置的编号的化合物的名称包括相当于其中氢原子 位于另一个氮原子上的形式的位置。即作为式（I)中的苯并咪唑的取代基的吡唑基可以被 命名为吡唑-3 (5)-基，在吡唑上被3, 5-二甲氧基苯乙基取代的位置可以被命名为5 (3)，且 苯并咪唑部分的取代位置可以被命名为5(6)和4(7)。然而，为简便起见，将本发明化合物 的结构式提供为单一互变异构体形式，其相当于在4或5位上被R1取代的5-(3, 5-二甲氧 基苯乙基）吡唑-3 (5)-基-取代的苯并咪唑部分。
[0068] 本发明式（I)的具体化合物选自下组：
[0069] 1.4-((2-(5(3)-(3,5-二甲氧基苯乙基）-111-吡唑-3(5)-基）-111-苯并[(1]咪 唑-5(6)-基）甲基）吗啉；
[0070] 2. (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d]咪 唑-5(6)-基）（吗啉代）甲酮；
[0071 ] 3. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-N-(四氢-2H-吡 喃-4-基）-1H-苯并[d]咪唑-5 (6)-甲酰胺；
[0072] 4. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-N- (3-吗啉代丙 基）-1H-苯并[d]咪唑-5 (6)-甲酰胺；
[0073] 5. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-5 (6) - ((4-乙基哌 嗪-1-基）甲基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0074] 6. (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d]咪 唑-5 (6)-基）（4-乙基哌嗪-1-基）甲酮；
[0075] 7. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-5 (6) - ((4-甲基哌 嗪-1-基）甲基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0076] 8. (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d]咪 唑-5(6)-基）（4-甲基哌嗪-1-基）甲酮；
[0077] 9. 2-(5(3)-(3, 5-二 甲氧基苯乙基）_1H-P比 唑-3(5)-基）-5(6)-(((31?，53)-3,5-二甲基哌嗪-1-基）甲基）-111-苯并[(1]咪唑 ；
[0078] 10. (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d]咪 唑-5-基）（(3R，5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基）甲酮；
[0079] 11. 2-(5(3)-(3, 5-二甲氧基苯乙基）-lH-吡唑-3(5)-基）-5(6)-(哌啶-1-基甲 基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0080] 12. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-5 (6) - ((4- (4-甲 基-哌嗪-1-基）哌啶-1-基）甲基）-1H-苯并[d]咪唑；
[0081] 13.5(6)-([1，4'_ 联哌啶]-1' -基甲基）-2-(5(3)-(3,5_ 二甲氧基苯乙 基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d]咪唑；
[0082] 14. 4- (2- (4- ((2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并 [d]咪唑-5 (6)-基）甲基）哌嗪-1-基）乙基）吗啉；
[0083] 15. 2-(4-((2-(5(3)-(3, 5-二甲氧基苯乙基）-lH-吡唑-3(5)-基）-lH-苯并[d] 咪唑-5 (6)-基）甲基）哌嗪-1-基）-N，N-二甲基乙酰胺；
[0084] 16.4-(2-(5(3)-(3,5-二甲氧基苯乙基）-111-吡唑-3(5)-基）-111-苯并[(1]咪 唑-5 (6)-基）吗啉；
[0085] 17. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-5 (6) - (4-甲基哌 嗪-1-基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0086] 18. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-5 (6) - (4-乙基哌 嗪-1-基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0087] 19. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-5 (6) - (4-乙基哌 嗪-1-基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0088] 20. 2- (4- (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d] 咪唑-5 (6)-基）哌嗪-1-基）-N，N-二乙基乙胺；
[0089] 21. 2- (4- (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d] 咪唑-5 (6)-基）哌嗪-1-基）-1-吗啉代乙酮；
[0090] 22.4-(2-(5(3)-(3,5-二甲氧基苯乙基）-111-吡唑-3(5)-基）-111-苯并[(1]咪 唑-4(7)-基）吗啉；
[0091] 23. 2~(5(3)-(3, 5-二 甲氧基苯乙基）_1H_P比 唑-3(5)-基）-4(7)-((31?，53)-3,5-二甲基哌嗪-1-基）-111-苯并[(1]咪唑 ；
[0092] 24. 2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-4 (7) - (4-异丙基哌 嗪-1-基）-lH-苯并[d]咪唑；
[0093] 25. 4 (7) - ([1，4' -联哌啶]-1' -基）-2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡 唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d]咪唑；
[0094] 26. 4- (2- (4- (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并 [d]咪唑-4 (7)-基）哌嗪-1-基）乙基）吗啉；
[0095] 27. 4- (2- (3- (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并 [d]咪唑-5 (6)-基）-1H-吡唑-1-基）乙基）吗啉；
[0096] 28. 4- ((5 (3) - (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并 [d]咪唑-5 (6)-基）噻吩-2-基）甲基）吗啉；
[0097] 29. 4- (3- (2- (5 (3) - (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d] 咪唑-5(6)-基）苄基）吗啉
[0098] 30. (4-(2-(5(3)3-(3, 5-二甲氧基苯乙基）-lH-吡唑-3(5)-基）-lH-苯并[d]咪 唑-5 (6)-基）苯基）（吗啉代）甲酮；
[0099] 31. (4-(2-(5(3)-(3,5_ 二甲氧基苯乙基）-lH-吡唑-3(5)-基）-lH-苯并[d]咪 唑-5 (6)-基）苯基）（吗啉代）甲酮；
[0100] 32. 4-(4-(2-(3-(3, 5-二甲氧基苯乙基）-lH-吡唑-3(5)-基）-lH-苯并[d]咪 唑-5 (6)-基）苯基）吗啉；和
[0101] 33. 4- (5 (3) - (2- (3- (3, 5-二甲氧基苯乙基）-1H-吡唑-3 (5)-基）-1H-苯并[d] 咪唑-5 (6)-基）吡啶-2-基）吗啉；
[0102] 及其酸加成盐。
[0103] 可以通过如下反应得到式（I)表示的本发明的化合物：
[0104] 使相应的式（II)的1H-吡唑羰基化合物，
[0105]
[0106] 其中X表示0R，其中R是氢原子、甲基或乙基，与相应的式（III)的苯胺衍生物反 应，
[0107]
[0108] 其中R1具有如上述对式（I)所定义的相同的含义。
[0109] 该反应如以下方案1中所示。
[0110] 方案 1
[0111]
[0112] 式（I)的化合物与式（II)的化合物的反应可以根据如进行文献中所述这样的反 应的已知技术、使这些技术适合于指定的原料化合物来进行。
[0113] 制备式（I)的化合物的反应可以在惰性溶剂或溶剂混合物中、在碱的存在下、在 环境温度或回流状态下、通过添加催化剂或氧化剂例如氧（J.J.V.Eynde等人，Bulletin desSocietesChimiquesBelges，102，No.5，1993,357_364)或鹏（K.Osowska等人， JournaloftheAmericanChemicalSociety，133,4, 2011，724-727)来进行。适合的溶 剂是DMSO、DMF、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、甲苯、甲醇、乙醇、正丁 醇、氣仿、二氣甲烧、1，2_二氣乙烧、乙二醇和水。氛化纳、乙醇纳或叔丁醇钟、DBU、吡啶、 哌啶或三乙胺可以用作碱。作为催化剂可以使用[双（乙酰氧基）碘]苯（(DuLi-Hua， 3}〇11:116818，1^〇.5,2007,675-678)、三氣甲横酸铺（111)(3.]\1;[1^-611；[，]〇11111&1〇€?111〇1'；[116 Chemistry，128,3,2007,232_235)或硝酸铺铵（IV) (M.Kidwai等人，JournalofChemical Sciences，122,4, 2010,607-612)0
[0114] 式（II)的化合物（其中R是氢原子）与式（III)的化合物的反应可以在惰性 溶剂或溶剂混合物中、在酸的存在下、在环境温度或回流状态下、通过添加催化剂、使用 微波来进行。适合的溶剂是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯、二甲苯、DMF和吡啶。硫酸、 多磷酸或乙酸可以用作酸。优选乙酸或多磷酸（R.Dubey，S.H.Narayana，Chemicaland PharmaceuticalBulletin，55,1，2007,115-117)。作为用于反应的催化剂，可以使用氧 化fji(IV)acethylacetate(Ch.K.Lee等人，Heterocycles，78, 2, 2009,425-433 ;M.Dey 等人，ChineseChemicalLetters，22,3,2011，296_299)lubsilphox(P0Cl3-n(Si02)n) (A.Hasaninejad等人，Phosphorus，SulfurandSiliconandtheRelatedElements;184， 1，2009,147-155)〇
[0115] 式（II)的化合物（其中R是甲基或乙基）与式（III)的化合物的反应可以在惰 性溶剂或溶剂混合物中、在酸或碱的存在下、在环境温度或回流状态下、通过添加催化剂进 行。适合的溶剂是DMS0、乙腈、甲苯、二甲苯或DMF。优选使用甲苯或乙腈。硫酸、多磷酸、乙 酸和路易斯酸及其醚复合物可以用作酸。优选使用乙酸和多磷酸（Hein等人，Journalof theAmericanChemicalSociety，1957, 79,427)或氯化二乙基错。作为碱，可以使用氢氧 化钠或氢氧化钾。作为反应催化剂，可以使用氯化铜（I)的氟化钾。
[0116] 式（I)的化合物的形成是平衡过程，因此，有利的是在反应中除去作为副产物形 成的水或醇。为了除去所述副产物，可以使用吸附剂/吸收剂，例如或分子筛，无水 盐或氧化物例如无水硫酸镁、五氧化二磷，或涉及共沸混合物形成的物理方法。
[0117] 有利地，式（II)的化合物（其中R是氢原子）与式（III)的化合物的反应可以 在溶剂中进行，所述溶剂与水形成共沸混合物，且在回流状态下使用适合的装置例如迪 安-斯达克装置除去反应中作为共沸混合物形成的水。
[0118] 式（II)的原料化合物（其中X是0R)可以得自式（IV)的3, 5-二甲氧基苯甲醛。
[0119]
[0120] 上述式（IV)的化合物在缩合反应中与丙酮反应，得到式（V)的中间体化合物 ((3E) -4- (3, 5-二甲氧基苯基）丁 -3-烯-2-酮）。
[0121]
[0122] 缩合在惰性溶剂例如丙酮中在0至60°C、优选0°C至环境温度的温度范围进行。
[0123] 制备式（V)的化合物的可选方式是使式（IV)的化合物与a-三甲基甲硅烷基 乙酸酯在催化剂的存在下、在惰性溶剂例如四氢呋喃中、在环境温度下反应（K.Wadhawa，J.G.Verkade，J.Org.Chem.，2009, 76,4697-4702);或在Doebner-Knoevenagel缩合中 由芳基醛类和丙二酸单乙酯制备肉桂酸衍生物的已知反应（J.Lu，P.H.Toy，Synlett， 2011,1723-1726);或使用相应的磷衍生物制备a, 不饱和羰基化合物的已知Wittig 和Wadsworth-Emmons反应（T.D.W.Claridge等人，Org.Lett.，2008,10, 5437-5440 ;A.El-Batta等人，J.Org.Chem.，2007, 72, 5244-5259 ;F.0rsini等人，Synlett.，2006， 1717-1718)〇
[0124] 随后，在催化剂的存在下用氢还原上述式（V)的化合物，得到式（VI)的中间体化 合物（4-(3, 5-二甲氧基苯基）丁 -2-酮）。
[0125]
[0126] 还原可以在惰性溶剂例如乙醇、乙酸乙酯或甲苯中、在0至80 °C、优选20 °C至 60°C的温度下进行。贵金属可以用作催化剂，即沉积在支持物例如碳、二氧化硅或聚苯乙 稀上的钯、钼、其氧化物或盐，或镍及其盐例如氯化镍（II) (F.Alonso等，Synlett，2006， 3017-3020)或来自有机锡氢化物组例如氢化三丁基锡（IV)与氢化硅例如氢化苯基硅（IV) 的混合物（D.S.Hays等人，J.Org.Chem.，1996,61,6751-6752)。
[0127] 制备式（VI)的化合物的可选方式可以是用适合的卤化物取代乙酰乙酸乙酯或其 衍生物，其充分描述在文献中（W.A.Benjamin:HouseModernSyntheticReactions，第 2 版，NewYork，1972,492-570,586-595 ;X.W.Fenget等人，GreenChemistry，2009 11，12， 1933-1936)，其中期望的4-芳基-3- 丁烯-2-酮衍生物作为在酸性或碱性条件下同时水解 酯基和随后的脱羧的结果得到（Meier等人，TetrahedronLett.，1989, 30, 5253)。
[0128] 随后，式（VI)的化合物与草酸二乙酯或草酸二甲酯在缩合反应中反应，得到中间 体式（VII)的6-(3, 5-二甲氧基苯基）-2, 4-二氧代己）酸乙酯或甲酯，其中R是甲基或乙 基。
[0129]
[0130] 乙醇钠、叔丁醇钠、氢化钠或氨基钠可以用作碱。优选地，所述碱是乙醇钠，且溶剂 是乙醇。在冠醚的存在下，缩合反应加速且其收率显著改善。
[0131] 然后使上述式（VII)的化合物与肼nh2-nh2在缩合反应中反应，形成式（VIII)的 酯，其中R是乙基或甲基。
[0132]
[0133] 式（VII)的化合物与肼的反应在溶剂中、在20°C至回流温度的温度、优选环境温 度下进行。肼作为20-65%肼水溶液、水合物或无机盐例如盐酸盐可以用于环化反应。溶剂 可以是醇（甲醇、乙醇）、醚（四氢呋喃、二噁烷）或溶剂混合物（乙醇和乙酸或乙醇和THF 和水）；也可以使用单独的乙酸（S.T.Heller等人，Org.Lett.，2006,8, 2675-2678)。
[0134] 在与肼的反应中，得到式（VIII)化合物的互变体的混合物，区别在于环上2个氮 原子之一上的氢原子连接位置和吡唑环上不饱和键的排列，即VIIA和VIIB。可以通过柱色 谱法例如硅胶柱色谱法将该混合物分离成异构体。
[0135] 然后将上述式（VIII)的酯水解成式（IX)的羧酸。
[0136]
[0137] 使用碱（氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂）对式（IX)的羧酸进行水解。作为溶剂， 可以使用二噁烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃或N，N_二甲基甲酰胺。反应温度为环境温度（优 选）至回流温度。
[0138] 式（II)的化合物的制备如下方案2中示例，其中R是H或乙基。
[0139] 方案 2
[0140]
[0141] 式（III)的原料化合物
[0142]
[0143] (视取代基R1的连接位置和由此用于其制备的试剂而定），可以被分成由下式 (IIIA)和（IIIB)表示的两组。
[0144]
[0145] 在此情况中，当X不存在，且R1中的Q表示Q1 (其中A是氮原子，即环胺，例 如吗啉、哌嗪、取代的哌嗪或哌啶）时，式（IIIA)的化合物通过与适合的烷基胺HR1在 芳香亲核取