选择性cdk4/6抑制剂的固态形式的制作方法

文档序号:9290982阅读:613来源:国知局
选择性cdk4/6抑制剂的固态形式的制作方法
【专利说明】选择性CDK4/6抑制剂的固态形式
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请主张2013年2月21日提交的美国临时申请第61/767, 761号的优先权利 益,以引用的方式将该临时申请的全文并入本申请中。
[0003] 本发明的领域
[0004] 本发明涉及具有改良的理化性质的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌 嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮的游离碱。本发明还涉及包 含该游离碱的药物组合物及剂型、以及制备所述化合物、组合物及剂型的方和使用所述化 合物、组合物及剂型用于治疗细胞增生疾病(诸如癌症)的方法。
[0005] 本发明的背景
[0006] 化合物6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2- (5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮(本申请中亦被称为"化合物1")可以下示结构表示:
[0007]
[0008] 且也被称为帕泊西力(palbociclib)或PD-0332991。化合物1为CDK4及CDK6的 有效且选择性抑制剂。
[0009] 化合物1及其药学上可接受的盐公开于国际专利公开文本第W0 2003/062236 号及美国专利第6, 936, 612号、7, 208, 489号及7, 456, 168号中,它们描述了化合物1的 盐酸盐的制备。国际专利公开文本第W0 2005/005426号及美国专利第7, 345, 171号及 7, 863, 278号描述了化合物1的游离碱及不同一酸及二酸加成盐的制备,包括羟乙磺酸 盐的多晶型形式。制备化合物1的一羟乙磺酸盐的方法描述于国际专利公开文本第W0 2008/032157号及美国专利7, 781,583号中。以全文引用方式将前述各参考文献的全部内 容并入本申请中。
[0010] 虽然化合物1为有效且具选择性的⑶K4/⑶K6抑制剂,但其以游离碱形式的使用 对药物开发显示出挑战。由传统盐断裂程序所提供的游离碱(例如在W0 2005/005426的实 施例4中)非常容易产生静电且形成小的初级粒子,该初级粒子聚结成大的、硬的聚结物, 该聚结物难以通过筛分分散且不适于进一步开发。本发明提供具有较大原生粒径的化合物 1游离碱,其证实有改良的理化性质及制备性质。
[0011] 本发明概述
[0012] 化合物1,即6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨 基)-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮的游离碱可以一种或多种多晶型形式存在,包括A型 和B型,其中A型为更稳定的晶型。该游离碱可为无水的或可含有不同量的水或一种或多 种溶剂。
[0013] 本发明提供化合物1的结晶游离碱,其具有比通过本领域中所述的传统盐断裂方 法所提供的游离碱更大原生粒径、极大减少的比表面积及更低的表面能测量值。本申请中 公开的大粒径化合物1游离碱可通过多种方法区分。
[0014] 本发明的多晶型及固体形式可通过粉末X射线衍射测定法(PXRD)、固态 NMR(SSNMR)、差示扫描量热法(DSC)、振动光谱法(例如IR及拉曼光谱法)、偏振光显微术 (PLM)、扫描电子显微术(SEM)、热载台光学显微术、电子晶体学、单晶X射线衍射法、定量分 析、粒径分析(PSA)(例如,粒径、粒径分布(PSD)及粒子形状)、比表面积(SSA)分析、表面 能分析(例如反气相色谱法或IGC)、溶解度研究及溶出度研究或这些技术的组合来辨别。
[0015] -方面,本发明提供具有彡2平方米/克的比表面积的6-乙酰基-8-环戊 基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮的结 晶游离碱。在一些实施方案中,所述游离碱具有< 1平方米/克的比表面积。
[0016] 在优选的实施方案中,化合物1的结晶游离碱为该游离碱的A型多晶型。在一 些这样的实施方案中,所述结晶游离碱具有包含在衍射角(2 0)10. 1±0. 2的峰的PXRD 图案。在其它这样的实施方案中,所述结晶游离碱具有包含在衍射角(2 0)8. 0±0. 2及 10. 1±0. 2的峰的PXRD图案。在再其它实施方案中,所述结晶游离碱具有包含在衍射角 (2 0 )8. 0±0. 2、10. 1±0. 2及11. 5±0. 2的峰的PXRD图案。在另外的实施方案中,所述结 晶游离碱具有包含在衍射角(2 0 )8. 0±0. 2、10. 1±0. 2、10. 3±0. 2及11. 5±0. 2的峰的 PXRD图案。在另外的实施方案中,所述结晶游离碱具有包含在与图1中所示实质上相同的 衍射角(2 0 )的峰的PXRD图案。
[0017] 在一些实施方案中,化合物1的结晶游离碱(A型)具有包含以下共振(ppm)值的 13C固态NMR(ssNMR)光谱:12. 5ppm±0. 2ppm。在其它实施方案中,所述结晶游离碱具有包含 以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱:12. 5ppm及112. 4ppm±0. 2ppm。在另外的实施方案 中,所述结晶游离碱具有包含以下共振(ppm)值的13C固态NMR光谱:或12. 5ppm、112. 4ppm 及 143. 2ppm±0. 2ppm。
[0018] 在本申请中所述的一些实施方案中,通过粒径分析辨别本发明的化合物1游离 碱。在一些这样的实施方案中,所述结晶游离碱具有约5微米至约150微米,优选约10微 米至约100微米,或更优选约15微米至约80微米的原生粒径。在其它这样的实施方案中, 所述结晶游离碱具有特征如下所示的原生粒径分布:(i)约5微米至约10微米的D10值; (ii)约10微米至约45微米的D50值;或(iii)约30微米至约125微米的D90值;或(i)、 (ii)及(iii)的组合。在另外的实施方案中,所述结晶游离碱具有(D90-D10)/D50为约2 至约3的原生粒径分布比。在另外的实施方案中,所述结晶游离碱具有约15微米至约125 微米的体积平均直径(D[4, 3])。
[0019] 在一些实施方案中,化合物1的结晶游离碱为无水的。在其它实施方案中,化合物 1的结晶游离碱为溶剂合物,特别是水合物。
[0020] 在其它方面,本发明提供一种包含根据本发明的具有大原生粒径的化合物1的结 晶游离碱,以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。经常地,该药物组合 物包含所述游离碱的A型多晶型。
[0021] 本发明另外提供包含本发明的所述药物组合物的胶囊。在一些这样的实施方案 中,所述胶囊包含〇. 1至200毫克及优选25至150毫克的化合物1游离碱(优选A型多晶 型),其具有如本申请中所述的大原生粒径。
[0022] 在其它方面,本发明提供一种治疗哺乳动物(优选人类)的癌症的方法,其包括对 所述哺乳动物给予治疗有效量的本发明药物组合物。所述治疗方法可以另外包括与一种或 多种额外治疗剂联合给予化合物1。
[0023] 在其它方面,本发明提供用于制备如本申请中所述的具有大原生粒径的化合物1 游离碱的方法。一种方法包括将小粒径的化合物1游离碱溶解于第一溶剂与第二溶剂的混 合物中并加热以获得溶解,冷却至适当温度,提供化合物1游离碱(A型)的晶种,接着结晶 以提供大粒径的化合物1游离碱。该方法中所使用的小粒径游离碱可从传统盐断裂程序, 例如通过中间体乙烯基醚的酸水解分离,以提供酸加成盐,接着碱化,如实施例5中所述。 另一种方法包括中间体乙烯基醚于水与第一溶剂的混合物中的酸水解,其可能需要加热以 获得溶解,添加第二溶剂及碱化以提供包含在原位产生的游离碱的第二混合物,视需要加 热以获得溶解并馏出水,并在适当温度下提供化合物1游离碱(A型)的晶种,然后结晶以 提供具有大原生粒径的化合物1游离碱。本发明另外提供通过这些方法制备的化合物1游 离碱,其具有本申请中所述的性质。
[0024] 在上述各方法中,所述第一溶剂为醇且所述第二溶剂为芳族溶剂。适用的醇包括 但不局限于相对高沸点的醇,诸如正丁醇、叔丁醇、正丙醇、戊醇、1,4-丁二醇或丙二醇等。 适用的芳族溶剂包括但不局限于茴香醚、1,3, 5-三甲苯、间二甲苯、氯苯、吡啶等。为了提高 收率,所述方法可包括加热或冷却至高于或低于室温的温度。通常,所述反应混合物可被加 热至约30°C至约150°C的温度,更通常为约50°C至约120°C的温度以获得溶解。在结晶期 间,可能需要将所述反应混合物冷却至室温或低于室温的温度,例如介于约〇°C与约30°C 之间,优选约5°C、约10°C、约15°C或约20°C。
[0025] 这些及其它方面和实施方案通过本申请中所提供的详细描述进一步说明。本申请 中所述的各实施方案可与本申请中所述的未与其所结合的实施方案抵触的任何其它实施 方案结合。
[0026] 附图简要说明
[0027] 图1显示化合物1游离碱(A型多晶型)的PXRD图案。
[0028] 图2显示化合物1游离碱(A型多晶型)的碳CPMAS光谱。星号所标记的峰为旋 转边带。
[0029] 图3显示化合物1游离碱(B型多晶型)的PXRD图案。
[0030] 图4显示化合物1游离碱(B型多晶型)的碳CPMAS光谱。星号所标记的峰为旋 转边带。
[0031] 图5显示化合物1游离碱API(A型多晶型,从40%n-BuOH/茴香醚再结晶)的扫 描电子显微术(200倍放大倍率)图像。
[0032]图6显示化合物1游离碱API(A型多晶型,从标准游离碱化程序分离)的扫描电 子显微术(1500倍放大倍率)图像。
[0033]图7显示化合物1游离碱API(A型多晶型,从40%n-BuOH/茴香醚再结晶)的粒 径分布。
[0034]图8显示化合物1游离碱API(A型多晶型,从标准游离碱化程序分离)的粒径分 布。
[0035]图9显示化合物1游离碱API(A型多晶型,从40%n-BuOH/茴香醚再结晶)的偏 振光显微术(PLM) (200倍)图像。
[0036] 本发明的详细说明
[0037] 参考以下详细说明及本申请中所包括的实施例可更容易理解本发明。应理解此处 所使用的术语仅为了说明特定实施方案,并非想限制。另外应理解,除非本申请中特别界 定,否则本申请中所使用的术语应被给予其在相关技术领域中已知的传统意义。
[0038] 如本申请中所使用,除非另外指示,否则单数形"a"、"an"及"the"包括复数指代。 例如,"a"取代基包括一个或多个取代基。
[0039] 如本申请中所使用的,术语"约"意指在某一值(诸如所述的浓度范围、时段、分子 量、粒径、温度或pH)的统计学意义范围内。此范围可在一数量级内,通常在所指示值或范 围的20 %内,更常在10 %内,及更常在5 %内。有时候,这类范围可在用于测量和/或测定 给定值或范围的标准方法的一般实验误差内。通过术语"约"包含的容许偏差将视所研究 的特定系统而定,而且本领域普通技术人员可轻易地理解。无论何时在本申请中引用某一 范围时,在该范围内的每个整数全部亦被视为本发明的实施方案。
[0040] 如本申请中所使用,除非另外指示,否则术语"异常细胞生长"是指不依赖于正常 调节机制(例如失去接触抑制)的细胞生长。"异常细胞增生疾病"是特征为异常细胞生长 的疾病,诸如癌症。
[0041] 术语"癌症"包括实体肿瘤及血液学恶性病二者。癌症包括但不局限于乳腺癌、卵 巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、食道癌、头颈癌、胃癌、膀胱癌、肺癌 (例如,腺癌、NSCLC及SCLC)、骨癌(例如,骨肉瘤)、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、脑及中枢 神经系统癌症、神经胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、神经内分泌癌、杆状癌、角质棘皮瘤、表 皮样癌、精细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤(例如,脂质肉瘤)、膀胱癌、肝癌(例如,肝细胞癌)、肾 癌(例如,肾细胞癌)、骨髓样障碍(例如,AML、CML、骨髓发育不良综合征及前髓细胞性白 血病)及淋巴样障碍(例如,白血病、多发性骨髓瘤、外膜细胞淋巴瘤、ALL、CLL、B细胞淋巴 瘤、T细胞淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤)。
[0042]短语"药学上可接受的"是指在合理医学判断范围内适于与患者的组织接触而无 过度毒性、刺激、过敏反应等、相称地具有合理益处/风险比且对其所计划的用途有效的物 质。
[0043]如本申请中所使用,术语"哺乳动物"可为人类或非人类哺乳动物(例如,狗、猫、兔、大鼠、小鼠、马、猴、其它低等灵长类等)。优选地,所述哺乳动物是人类。
[0044]如本申请中所使用,除非另外指示,否则术语"治疗"意指逆转、减轻、预防应用此 术语的障碍或病况或该障碍或病况的一种或多种症状、或抑制所述障碍或病况的进程。如 本申请中所使用,除非另外指示,否则术语"治疗"是指前文所定义的作为"治疗"的治疗动 作。
[0045] 如本申请中所使用的,"有效"量是指化合物、药剂、物质、制剂或组合物的量,该量 具有足以造成疾病症状严重性降低、无疾病症状期间的频率及持续期间增加或防止因疾病 侵扰所致的损伤或失能的量。该量可为单一剂量或根据多剂量方案,单独或与其它化合物、 药剂或物质组合。本领域普通技术人员能根据诸如受治疗者的身材、受治疗者的症状的严 重性及所选择的特定组合物或给药途径来确定所述量。
[0046] 如本申请中所使用的,"单位剂型"是指适于被治疗的对象的发明制剂的物理离散 单元。然而,将理解本发明的组合物的总每日使用将由主治医生在合理医学判断范围内决 定。对于任何特定受治疗者的特定有效剂量水平将取决于许多因素,包括被治疗的障碍及 该障碍的严重性;所使用的特定组合物;受治疗者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮 食;给药时间、治疗持续期间;与本发明组合物组合或同时使用的药物和/或另外疗法、以 及医疗领域中为人熟知的类似因素。
[0047] 如本申请中所使用,关于X射线衍射峰位置的术语"实质上相同"意指考虑典型峰 位置及强度变异性。例如,本领域技术人员将理解,峰位置(2 0 )会显示一些仪器间的变异 性,通常多达0.2°或0.1°。此外,本领域技术人员将理解,相对峰强度将显示仪器间的变 异性以及因结晶性的程度,优选定向、所制备的样品表面及本领域技术人员已知的其它因 素所致的变异性,且应被仅视为定性度量。
[0048] 本申请中所使用的,术语"溶剂合物"是指含有溶剂的物质的晶体形式。术语"水 合物"指所述溶剂为水的溶剂合物。
[0049] 如本申请中所使用的,术语"加晶种"意指为引发或加强成核或用作进一步结晶的 基材的目的将晶体添加至结晶系统。
[0050] 如本申请中所使用的,术语"API"或"活性药物成分"是指6-乙酰基-8-环戊 基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮的游 离碱。
[0051] 如本申请中所使用的,术语"初级粒子"是指个体API晶体。
[0052] 如本申请中所使用的,术语"聚结物"是指难以在加工及粒径分析期间难以分散成 初级粒子的紧密结合的API晶体。
[0053] 本发明提供具有比通过传统盐断裂方法所提供的游离碱更大的原生粒径、极大减 少的比表面积及更低的表面能测量值的化合物1的游离碱。为方便起见,本发明所提供的 化合物1游离碱在本申请中有时可被称为"大(原生)粒径"游离碱。这与经由传统盐断 裂方法所制备的化合物1游离碱相反,该由传统盐断裂方法所制备的化合物1游离碱有时 被称为"小(原生)粒径"游离碱。本领域技术人员将理解,在这种情况中提及"小粒径"是 指个体API晶体的粒径,不考虑该"小"粒子形成大聚结物的倾向。
[0054] 在本申请中所述的一些实施方案中,化合物1的结晶游离碱通过比表面积(SSA) 辨别。因此,一方面,本发明提供一种具有<2平方米/克的比表面积(SSA)的6-乙酰 基-8-环戊基-5-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧 啶-7-酮的结晶游离碱。在一些实施方案中,所述游离碱具有< 1平方米/克的比表面积 (SSA)。在其它实施方案中,所述化合物1游离碱具有< 0.9平方米/克、< 0.8平方米/ 克或< 0. 7平方米/克的SSA。在另外的实施方案中,所述化合物1游离碱具有介于0. 2平 方米/克与2平方米/克之间、介于0. 5平方米/克与1. 5平方米/克之间、或介于0. 5平 方米/克与1平方米/克之间的SSA。
[0055] 在本申请中所述的一些实施方案中,化合物1的结晶游离碱通过分散表面能辨 另IJ。因此,一方面,本发明提供一种具有彡60mJ/m2的分散表面能的6-乙酰基-8-环戊 基-5-甲基-2- (5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮的结晶 游离碱。在一些实施方案中,所述游离碱具有< 55mJ/m2、< 50mJ/m2、< 45mJ/m2或< 40mJ/ m2的分散表面能。在另外的实施方案中,化合物1游离碱具有介于20mJ/m2与60mJ/m2之 间、介于25mJ/m2与50mJ/m2之间、或介于30mJ/m2与50mJ/m2之间的分散表面能。
[0056] 在优选的实施方案中,化合物1的结晶游离碱为该游离碱的A型多晶型。在一些 这样的实施方案中,所述晶型具有包含在衍射角(2 0 ) 10. 1±0. 2的峰的PXRD图案。在其 它这样的实施方案中,所述晶型具有包含在衍射角(2 0)8. 0±0. 2及10. 1±0. 2的峰的 PXRD图案。在再其它实施方案中,所述晶型具有包含在衍射角(2 0)8.〇±〇. 2、10. 1±0. 2 及11. 5±0. 2的峰的PXRD图案。在另外的实施方案中,所述晶型具有包含在衍射角 (2 0 )8. 0±0. 2、10. 1±0. 2、10. 3±0. 2 及 11. 5±0. 2 的峰的PXRD图案。在其它实施方案 中,所述晶型具有包含在衍射角(2 0)5. 1±0. 2、8. 0±0. 2、10. 1±0. 2及11.5±0. 2的峰的 PXRD图案。在另外的实施方案中,所述晶型具有包含在衍射角(2 0)8. 0±0.2、10. 1±0. 2、 11. 5±0. 2及19. 7±0. 2的峰的PXR
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