取代的咪唑并哒嗪的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及如本文描述和定义的取代的咪唑并哒嗪化合物，涉及制备所述化合物 的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组合，涉及所述化合物用于制造用于治疗或 预防疾病的药物组合物的用途，并涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
[0002] 发明背景 本发明涉及抑制Mps-1 (单极纺锤体1 (Monopolar Spindle 1))激酶（也称为酪氨酸 苏氨酸激酶，TTK)的化学化合物。Mps-1是双特异性丝氨酸/苏氨酸激酶，其在有丝分裂 检查点（也称为纺锤体检查点、纺锤体组装检查点）的活化中起着关键作用，从而确保有 丝分裂期间正确的染色体分离[Abrieu A等人，Cell，2001，106,83-93]。每个分裂细胞必 须确保复制的染色体均等的分离进入两个子细胞中。当染色体进入有丝分裂时，染色体在 其着丝点处被连接至所述纺锤体装置（spindle apparatus)的微管。有丝分裂检查点是 一种监督机构，只要存在未连接的着丝点则其便是活性的，并阻止有丝分裂细胞进入后期 并由此用未连接的染色体完成细胞分裂[Suijkerbuijk SJ和Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008，1786，24-31 ; Musacchio A 和 Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol.，2007，8，379-93]。一旦所有的着丝点均以正确的两极（即双极）方式与有丝分 裂纺锤体连接，则检查点得到满足，且细胞进入后期且继续进行整个有丝分裂。有丝分裂 检查点由大量必需蛋白质的复杂网络组成，所述蛋白质包括MAD(有丝分裂停滞缺陷，MAD 1-3)家族和Bub (不受苯并咪唑抑制的出芽，Bub 1-3)族的成员、马达蛋白CENP-E、Mps-1 激酶以及其他组分，这些蛋白质中的许多在增殖细胞（例如癌细胞）和组织中被过度表达 [Yuan B 等人，Clinical Cancer Research, 2006，12，405-10]。Mps-1 激酶活性在有丝 分裂检查点信号传导中的重要作用已经通过shRNA沉默、化学遗传学以及Mps-1激酶的化 学抑制剂展不[Jelluma N 等人，PLos ONE, 2008，3，e2415 ; Jones MH 等人，Current Biology, 2005，15，160-65 ; Dorer RK 等人，Current Biology, 2005，15，1070-76 ; Schmidt M 等人，EMB0 Reports, 2005，6，866-72]。
[0003] 有充分证据将缩减而不完善的有丝分裂检查点功能与非整倍体（aneuploidy)和 肿瘤形成相关联[Weaver BA 和 Cleveland DW, Cancer Research, 2007，67，10103-5 ; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008，1786，4-14]。相比之下，已经认识 到对有丝分裂检查点的完全抑制会导致严重的染色体错分且诱导肿瘤细胞中的细胞凋亡 [Kops GJ 等人，Nature Reviews Cancer, 2005，5，773-85; Schmidt M和 Medema RH, Cell Cycle, 2006， 5， 159-63; Schmidt M 和 Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007，10，162-81]。因此，通过对Mps-1激酶或有丝分裂检查点的其他组分的药理学抑 制进行的有丝分裂检查点的废除表示了一种治疗增殖性病症包括实体肿瘤，例如癌瘤和肉 瘤，和白血病和淋巴恶性肿瘤或其他与失控细胞增殖有关的病症的新手段。
[0004] 已确定的抗有丝分裂药物诸如长春花生物碱、紫杉烷或埃博霉素通过稳定化或去 稳定化微管动力学来激活诱导有丝分裂停滞的SAC。此停滞阻止姐妹染色单体分离以形成 两个子细胞。有丝分裂中长时间的停滞迫使细胞在无细胞质分裂的情况下进入有丝分裂退 出或进入导致细胞死亡的有丝分裂灾变。
[0005] 相比之下，Mps-1抑制剂诱导SAC失活，其加速细胞经由导致严重的染色体错误分 离且最终导致细胞死亡的有丝分裂的进程。
[0006] 这些结果表明，Mps-1抑制剂应对治疗与增强的失控增殖性细胞过程有关的增殖 性病症具有治疗价值，所述病症为例如温血动物如人的癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神 经退行性疾病如阿尔茨海默氏病、心血管疾病或真菌疾病。
[0007]因此，Mps-1抑制剂表示应作为单一药剂或与其他药物组合来完善治疗选择的有 价值的化合物。
[0008] 现有技术中已公开了对Mps-1激酶显示抑制作用的不同化合 物。W02010/124826A1公开了作为Mps-1激酶抑制剂的取代的咪唑并喹喔啉 (imidazoquinoxaline)化合物。W02011/026579A1公开了作为Mps-1激酶抑制剂的取代 的氨基喹喔啉。W02011/063908AUW02011/064328A1 以及 W02011/063907 A1 公开了作为 Mps-1激酶抑制剂的三唑并吡啶衍生物。
[0009] 咪唑并哒嗪衍生物已被公开用于治疗或预防不同的疾病： W0 2007/038314 A2涉及可用作激酶调节剂（包括MK2调节）的稠合杂环化合物。特 别地，W0 2007/038314 A2涉及咪唑并[l，2-b]哒嗪。
[0010] 美国专利申请公开US 2008/0045536 A1类似地涉及可用作激酶调节剂（包括MK2 调节）的稠合杂环化合物。特别地，它涉及咪唑并[l，2-b]哒嗪。
[0011] W0 2010/042699 A1涉及可用作激酶调节剂，特别是CK2调节的稠合杂环化合物。 特别地，W0 2010/042699 A1涉及咪唑并[l，2-b]哒嗪，其在位置3中被腈基取代。
[0012] W0 2007/025090 A2涉及可用作MEK激酶抑制剂的杂环化合物。特别地，TO 2007/025090 A2尤其涉及咪唑并[l，2-b]哒嗪。
[0013] W0 1998/08847 A1涉及可用作促肾上腺皮质激素释放因子（激素）CRF(CRH)拮抗 剂的杂环化合物。特别是，W0 1998/08847 A1尤其涉及咪唑并[l，2-b]哒嗪。
[0014] WO2011/013729A1公开了作为Mps-1抑制剂的咪唑衍生物。在公开的稠合的咪唑 衍生物中也存在咪唑并[l，2-b]哒嗪。
[0015] WO2012/032031A1尤其涉及作为Mps-1抑制剂的咪唑并[1，2-b]哒嗪。
[0016] 然而，上文所述的目前技术未具体地描述如本文描述和定义的且在下文中称为 "本发明的化合物"的式（A)、（B)或（C)的咪唑并哒嗪化合物或其立体异构体、互变异构体、 N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或它们的混合物，或它们的药理学活性和稳定性。
[0017] 现已发现，所述本发明的化合物具有令人惊讶和有利的特性，且此构成本发明的 基础。
[0018] 特别地，已令人惊讶地发现，所述本发明的化合物有效地抑制Mps-1激酶，且因此 可用于治疗或预防以下疾病：失控的细胞生长、增殖和/或存活、不当的细胞免疫反应或不 当的细胞炎症反应的疾病，或伴有失控的细胞生长、增殖和/或存活、不当的细胞免疫反应 或不当的细胞炎症反应的疾病，特别是其中所述失控的细胞生长、增殖和/或存活、不当的 细胞免疫反应或不当的细胞炎症反应是通过Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体肿瘤 和/或其转移，例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移的头 和颈部肿瘤、包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳 腺肿瘤和其他妇科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和 肉瘤和/或其转移。
[0019] 如将在下文展示的，就功能测定（纺锤体组装检查点测定）中的Mps-1相关活性、 抗增殖性活性（采用HeLa细胞的增殖测定）、代谢稳定性（大鼠肝细胞中的体外代谢稳定 性）和药物与药物相互作用潜力（对肝酶CYP3A4的抑制）而言，本发明的化合物令人惊讶 地展现出较优的整体特征。
[0020] 发明概沐 本发明涵盖式（A)、（B)和（C)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或它们的混合物。
[0021] 本发明的化合物的特征在于：纺锤体组装检查点测定中的活性〈1. OnM、采用HeLa 细胞的增殖测定中的活性<25nM、大鼠肝细胞中的体外代谢稳定性Fmax多39%以及肝酶 CYP3A4的抑制彡5yM。
[0022] 本发明还涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物和组 合，涉及所述化合物用于制造用于治疗或预防疾病的药物组合物的用途，以及涉及可用于 制备所述化合物的中间体化合物。
[0023]发明详沐 本文中提到的术语优选具有如下含义： 术语"卤素原子"或"齒将理解为意指氟、氯、溴或碘原子。
[0024] 术语"(^-(：6烷基"将理解为优选意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支 链的饱和单价烃基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁 基，异戊基，2-甲基丁基，1-甲基丁基，1-乙基丙基，1，2_二甲基丙基，新戊基，1，1-二甲 基丙基，4_甲基戊基，3_甲基戊基，2_甲基戊基，1_甲基戊基，2_乙基丁基，1_乙基丁基， 3, 3-二甲基丁基，2, 2-二甲基丁基，1，1-二甲基丁基，2, 3-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基 或1，2_二甲基丁基，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子（"(^-(： 4烧 基"），例如甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，仲丁基，叔丁基，更特别是1、2或3个碳 原子（"C「C3烷基"），例如甲基，乙基，正丙基或异丙基。
[0025] 如本文通篇所用，例如在"(^-(：6烷基"的定义的语境中，术语"C「C6"将理解为意指 具有1至6个的有限数量的碳原子（即1、2、3、4、5或6个碳原子）的烷基。将进一步理解， 将所述术语"Q-C/解释为包含在其中的任何子范围，例如Q-Q，C2-C5,C3-C4,Q-Q，Ci-Q， CfC4,CfC5,CfQ;特别是CfC2,CfC3,CfC4,CfC5,
[0026] 术语"取代的"意指指定原子上的一个或多个氢被来自所表示的基团的选择所替 换，条件是在现有情况下不超过指定原子的正常价态，而且此取代产生稳定的化合物。只有 取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物，这样的组合才是允许的。
[0027] 术语"任选取代的"意指任选被特定基团（group)、原子团（radical)或部分取代。
[0028] 如本文所用，术语"离去基团"是指在化学反应中与键合电子一起做为稳定物种被 替换的原子或一组原子。优选地，离去基团选自包含以下的组：卤素（特别是氯，溴或碘）， 甲磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，九氟丁磺酰氧基，（4-溴苯）磺酰氧基， (4-硝基苯）磺酰氧基，（2-硝基苯）磺酰氧基，（4-异丙基苯）磺酰氧基，（2, 4, 6-三异丙 基苯）磺酰氧基，（2, 4, 6-三甲基苯）磺酰氧基，（4-叔丁基苯）磺酰氧基，苯磺酰氧基和 (4-甲氧苯）磺酰氧基。
[0029]当本文中使用的化合物、盐、多晶型体、水合物、溶剂化物等的词语的复数形式时， 其还意指单个化合物、盐、多晶型体、异构体、水合物、溶剂化物等。
[0030] "稳定化合物"或"稳定结构"是指足够稳固的化合物，其能够承受自反应混合物中 分离至可用的纯度，且被配制成有效的治疗剂。
[0031] 按照第一方面，本发明涉及式（A)、（B)或（C)的化合物：
在一个优选的实施方案中，本发明涉及同上的式（A)化合物。
[0032] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及同上的式（B)化合物。
[0033] 在另一个优选的实施方案中，本发明涉及同上的式（C)化合物。
[0034] 在以上提到的方面的一个实施方案中，本发明涉及式（A)、（B)或（C)的化合物，所 述化合物呈其互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐、或它们的混合物的形式。
[0035] 本发明包括本发明的化合物作为单一立体异构体、或作为所述立体异构体以任何 比率的任何混合物的所有可能的立体异构体。本发明的化合物的单一立体异构体（例如单 一对映异构体，或单一非对映异构体）可以通过任何合适的现有技术的方法（例如色谱法， 尤其是例如手性色谱法）实现分离。
[0036] 另外，本发明的化合物可以作为互变异构体存在。例如，含有吡唑部分作为杂芳基 的任何本发明的化合物例如可以1H互变异构体、或2H互变异构体、或甚至任何量的该两种 互变异构体的混合物的形式存在，或含有三唑部分的任何本发明的化合物例如可以1H互 变异构体、或2H互变异构体、或4H互变异构体，或甚至任何量的所述1H、2H和4H互变异构 体的混合物的形式存在，即：
[0037] 本发明包括本发明的化合物以单一互变异构体形式、或以所述互变异构体以任何 比例的任何混合物形式的所有可能的互变异构体。
[0038] 本发明还包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。将本发明的化合物的 同位素变体定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于自然界中通 常或主要发现的原子质量的原子替换的变体。可并入本发明的化合物中的同位素的实例 包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别如 2H(氘），3H(氚），nC，13C，14C， 15N， 170，ls0,32P，33P， 33S，34S，35S，36S，lsF， 36Cl，S2Br，123I，124I，129I 和 1311。本发明的化合物的某些同 位素变体，例如，那些其中并入有一种或多种放射性同位素（如3H或 14C)的同位素变体可 用于药物和/或基质组织分布研究。氚化的和碳-14(即14C)同位素因其易于制备和可检 测性而是特别优选的。此外，用同位素诸如氘取代可提供由于较大代谢稳定性（例如，增加 的体内半衰期或减少的剂量要求）所产生的某些治疗优点，并因此在某些情况下可以是优 选的。本发明的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规程序（例如 通过举例说明的方法或通过下文实施例中描述的制剂使用合适试剂的适当的同位素变体） 来制备。
[0039]另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明的化合物的至 少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
[0040] 此外，本发明包括本发明的化合物以单一多晶型体的形式、或以多于一种的多晶 型体以任何比例的混合物的形式的所有可能的结晶形式或多晶型体。
[0041] 本发明的化合物可以水合物或溶剂化物的形式存在，其中本发明的化合物含有极 性溶剂（尤其是例如水，甲醇或乙醇）作为化合物晶格的结构要素。极性溶剂（尤其是水） 的量可以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂化物（例如水合物）的情况下， 可能分别是半（hemi-)、半（semi-)、单、倍半、二、三、四、五等溶剂化物或水合物。本发明包 括所有这些水合物或溶剂化物。
[0042] 本发明还涉及本文所公开的化合物的可用形式，例如代谢物，水合物，溶剂化物， 前体药物，盐（特别是药学上可接受的盐），体内可水解的酯和共沉淀物。
[0043] 术语"药学上可接受的盐"是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸加成 盐。例如，参见 S.M. Berge 等人，"Pharmaceutical Salts, "J. Pharm. Sci. 1977，66， l-19〇
[0044] 本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐可以是，例如，如在链中或在环中带 有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐，如与无机酸形成的酸加成盐，所 述无机酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，焦硫酸（bisulfuric acid)，磷酸或硝酸；或与 有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如甲酸，乙酸，乙酰乙酸，丙酮酸，三氟乙酸，丙酸，丁 酸，己酸，庚酸，十一烷酸，月桂酸，苯甲酸，水杨酸，2- (4-羟基苯甲酰基）苯甲酸，樟脑酸， 肉桂酸，环戊烧丙酸，二葡糖酸（digluconic acid)，3_羟基-2-萘甲酸，烟酸，扑酸（pamoic acid)，果胶酯酸，过硫酸，3-苯基丙酸，苦味酸，特戊酸，2-羟基乙磺酸，衣康酸，氨基磺酸， 三氟甲磺酸，十二烷基硫酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，2-萘磺酸，萘二磺酸，樟 脑磺酸，柠檬酸，酒石酸，硬脂酸，乳酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，己二酸，藻酸，马来 酸，富马酸，D-葡糖酸，扁桃酸，抗坏血酸，葡庚糖酸，甘油磷酸，天冬氨酸，磺基水杨酸，半硫 酸（hemisulfuric acid)或硫氛酸。
[0045] 此外，本发明的化合物的具有足够酸性的另一合适的药学上可接受的盐是碱金属 盐，例如钠盐或钾盐，碱土金属盐，例如钙盐或镁盐，铵盐或用提供生理上可接受的阳离子 的有机碱形成的盐，例如用以下形成的盐：N-甲基葡糖胺，二甲基葡糖胺，乙基葡糖胺，赖 氨酸，二环己基胺，1，6-己二胺，乙醇胺，葡糖胺，肌氨酸，丝氨醇，三羟基甲基氨基甲烷，氨 基丙二醇，sovak碱，1-氨基-2, 3, 4-丁三醇。此外，碱性含氮基团可以用以下的试剂季铵 化：例如低级烷基卤化物，如甲基，乙基，丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基 酯，如硫酸二甲酯，硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，如癸基，月桂基，肉 豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基溴化物及其他。
[0046]本领域技术人员将进一步认识到，要求保护的化合物的酸加成盐可以通过多种已 知方法的任一种使所述化合物与合适的无机酸或有机酸反应来制备。可选地，本发明的酸 性化合物的碱金属盐和碱土金属盐可以通过多种已知的方法使本发明的化合物与合适的 碱反应来制备。
[0047]本发明包括本发明的化合物以单一的盐的形式、或以所述盐以任何比例的任何混 合物的形式的所有可能的盐。
[0048] 如本文所用，将术语"体内可水解的酯"理解为意指含有羧基或羟基的本发明的化 合物的体内可水解的酯，例如，在人或动物体内水解产生母体酸或母体醇的药学上可接受 的酯。对于羧基的合适的药学上可接受的酯包括例如烷基、环烷基和任选取代的苯基烷基， 尤其是苄基酯，c「c6烷氧基甲基酯（例如甲氧基甲基酯），(^-(：6烷酰氧基甲基酯（例如特戊 酰氧基甲基酯），酞基酯，(：3-(：8环烷氧基-羰氧基-Ci-Q烷基酯（例如1-环己基羰基氧基 乙基酯）；1，3-二氧杂环戊稀-2-羰基甲基酯（l，3-dioxolen-2-〇nylmethyl ester)，例如 5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-羰基甲基酯；和-烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲 氧基羰基氧基乙基酯，并且可以在本发明的化合物中的任何羧基处形成。
[0049]含有羟基的本发明的化合物的体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯和[a]_酰 氧基烷基醚和由于酯在体内水解而分解产生母体羟基的相关化合物。[a]-酰氧基烷基醚 的实例包括乙酰氧基甲氧基和2, 2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基的形成体内可水解 的酯的基团的选择包括烷酰基，苯甲酰基，苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和取代的苯基乙 酰基，烷氧基羰基（以产生碳酸烷基酯），二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基）-N-烷 基氨基甲酰基（以产生氨基甲酸酯），二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖所有这 样的酯。
[0050] 已令人惊讶地发现本发明的化合物有效地抑制Mps-1激酶，且因此可用于治疗或 预防以下疾病：失控的细胞生长、增殖和/或存活、不当的细胞免疫反应或不当的细胞炎症 反应的疾病，或伴有失控的细胞生长、增殖和/或存活、不当的细胞免疫反应或不当的细胞 炎症反应的疾病，特别是其中所述失控的细胞生长、增殖和/或存活、不当的细胞免疫反应 或不当的细胞炎症反应是通过Mps-1激酶介导的，例如血液肿瘤、实体肿瘤和/或其转移， 例如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、包括脑肿瘤和脑转移的头和颈部肿瘤、包 括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤的胸部肿瘤、胃肠肿瘤、内分泌肿瘤、乳腺肿瘤和其他妇 科肿瘤、包括肾肿瘤、膀胱肿瘤和前列腺肿瘤的泌尿系统肿瘤、皮肤肿瘤和肉瘤和/或其转 移。
[0051] 因此，同上的式（A)、（B)和（C)的化合物作为治疗剂预期是有价值的。
[0052] 因此，在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防疾病的同上的式（A)、（B) 或（C)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或其盐（特别 是其药学上可接受的盐）或它们的混合物。
[0053] 在另一个实施方案中，本发明提供在需要此类治疗的患者中治疗与增强的失控增 殖性细胞过程有关的病症的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的同上的式（A)、 (B)或（C)的化合物。
[0054] 如本文通篇所述的术语"治疗（treating) "或"治疗（treatment) "是以照常使用 的，例如，管理或护理受试者以达到对抗、缓解、减少、减轻、改善疾病或病症（如癌瘤）的情 况的目的。
[0055] 术语"受试者"或"患者"包括有机体，其能够患有细胞增殖性病症或可另外从对 本发明的化合物的给药受益的有机体，例如人类和非人类动物。优选的人类包括患有或易 于患有如本文所述的细胞增殖性病症或相关病况的人类患者。术语"非人类动物"包括脊 椎动物，例如哺乳动物，如非人类的灵长类动物、绵羊、牛、狗、猫和啮齿类动物，例如小鼠， 和非哺乳动物，如鸡、两栖动物、爬行动物等。
[0056] 术语"细胞增殖性病症"或"与增强的失控增殖性细胞过程有关的病症"包括涉及 不期望的或失控的细胞增殖的病症。本发明的化合物可用于预防、抑制、阻断、减少、降低、 控制等细胞增殖和/或细胞分裂和/或产生细胞凋亡。该方法包括向需要其的受试者（包 括哺乳动物，包括人类）给药一定量的有效治疗或预防病症的本发明的化合物、或其药学 上可接受的盐、异构体、多晶型体、代谢物、水合物或溶剂化物。
[0057] 在另一个实施方案中，本发明涉及用于治疗或预防疾病的式（A)、（B)或（C)的 化合物、或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐（特别是其药学 上可接受的盐）、或它们的混合物，其中