一种2-溴-5-碘甲苯的合成方法

文档序号:9299199阅读:1477来源:国知局
一种2-溴-5-碘甲苯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学品合成领域,涉及芳环卤代芳烃的合成方法,尤其涉及一种 2-溴-5-碘甲苯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 2-溴-5-碘甲苯是治疗抑郁症、糖尿病、高血压、风湿病等疾病药物的重要合成原 料,应用广泛。
[0003] 文献(应用化学,2012,41 (7) :1291-1293)报导一种2-溴-5碘甲苯的合成工艺 改进,以邻甲苯胺为原料,经碘代、重氮化溴代路线制得产物。该文献报导的方法中,碘代步 骤以高碘酸钠为氧化剂,在醋酐、冰醋酸、浓硫酸混合体系中进行碘代,中间体须经重结晶 纯化后使用。在重氮化步骤中以硫酸为反应试剂,溴代步骤中以氢溴酸为溴代试剂,重氮化 与溴代分开进行,总体收率66. 1%。该方法使用原辅料种类较多,废酸因成分不单一,无法 套用,处理成本大,对环境污染严重。
[0004] 该文献中还提到了另一种合成路线,是以间甲基苯胺为原料,与三氯氧磷、N,N-二 甲基甲酰胺,N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在微波作用下进行Vilsmeier-Haack反应制得 4_溴-2-甲基苯胺,再经重氮化碘代后通过柱层析制得,总体收率51. 8%。三氯氧磷属剧 毒危险品,微波设备要求特殊,且产品经柱层析法分离,效率低下,并不适合规模化生产。

【发明内容】

[0005] 本发明的目的在于提供一种2-溴-5-碘甲苯合成方法。
[0006] 实现本发明目的的技术解决方案为:
[0007] 以邻甲苯胺为起始原料,在乙酸乙酯/冰醋酸混合溶剂中,以过碳酸钠为氧化剂, 碘为碘化试剂,经碘代反应后制得4-碘-2-甲基苯胺。4-碘-2-甲基苯胺在氢溴酸体系 中,加入铜粉/溴化亚铜催化,经重氮化和溴代反应,一锅生成2-溴-5-碘甲苯。最后经有 机溶剂萃取分层,有机相脱溶,高真空精馏得目标产物。回收的氢溴酸经纯化和再生后可多 次套用。
[0008] 具体步骤如下: 「00091 总合成路线
[0011] 步骤1、邻甲基苯胺的碘代
[0012] 反应方程式:
[0013]
[0014] 在乙酸乙酯/冰醋酸混合溶剂中,加入邻甲基苯胺、过碳酸钠和碘粉。在一定温 度下保温反应。反应完毕加入亚硫酸钠除去过氧化物,再经过滤、蒸馏浓缩脱除溶剂,得到 4-碘-2-甲基苯胺。蒸出的乙酸乙酯/冰醋酸混合溶剂重新经组分比例调整后可套用。
[0015] 步骤2、4_碘-2-甲基苯胺的重氮化溴代
[0016] 反应方程式:
[0018] 将碘代所得产物投入氢溴酸中,加入铜粉和溴化亚铜,在一定温度下滴加亚硝酸 钠水溶液进行重氮化溴代反应,反应完毕后过滤掉不溶盐分,再用氯仿萃取滤液中的反应 产物,静置分层,回收含溴化亚铜的氢溴酸。有机相依次经水洗去酸、碱洗、水洗两次、脱溶、 高真空精馏得到产物2-溴-5-碘甲苯。蒸出的氯仿直接套用。
[0019] 步骤3、回收氢溴酸的纯化和再生
[0020] 回收氢溴酸先用氯仿萃取掉其中有机杂质进行纯化。将另一份清洁的氢溴酸加 热,蒸出溴化氢气体,通入纯化的回收氢溴酸中,达到使用浓度后可进行套用,但受其中盐 分逐步增高的影响,可套用次数约8次。含杂质的氯仿经再次蒸馏后套用。
[0021] 其中,步骤1中使用的碘粉/碘粒为工业级;邻甲苯胺为工业级,含量彡99.0%, 用量为碘粉重量的〇. 9倍;乙酸乙酯:冰醋酸=4:5(V/V);碘粉:混合溶剂=1:9(W/V);过 碳酸钠为工业级,活性氧含量13~15%,用量为碘重量的0. 65倍(W/W)。
[0022] 步骤1中反应温度为梯度控制,前1. 5小时反应温度为25~30°C,后3小时反应 温度为45~50°C。
[0023] 步骤1中无水亚硫酸钠为工业品,用量约为过碳酸钠的1/10 (W/W),在反应体系中 搅拌至少30分钟除尽过氧化物。
[0024] 步骤1中脱溶为二段脱溶操作,并以循环热水箱为供热源,水温95°C。脱溶时80°C 之前常压蒸馏,80°C后改为-0. 075Mpa真空下减压蒸馏,至基本无溶剂蒸出。
[0025] 步骤1中蒸出的混合溶剂用比重计测量比重。高于标准值则补充乙酸乙酯,低于 标准值则补充冰醋酸。标准值以实际温度下标准混合溶剂比重为准。调节误差控制在〇. Ig/ cm3以内。
[0026] 步骤2中氢溴酸为工业级,含量彡48%,用量为碘的20倍(W/W);亚硝酸钠为工业 级,含量> 98 %,用量为碘的0. 8倍(W/W),配制成40 %水溶液使用。铜粉为电解铜粉,颗粒 应小于200目,用量为碘的1/100 (W/W);溴化亚铜为工业级,用量为碘的1/100 (W/W);如使 用回收氢溴酸,因其本身含有溴化亚铜,只需补加1/500 (W/W)的铜粉即可。
[0027] 步骤2中先将铜粉和溴化亚铜投入4-碘-2-甲基苯胺的氢溴酸溶液中,升温至 30°C,搅拌30分钟后再开始滴加亚硝酸钠水溶液。
[0028] 步骤2中滴加亚硝酸钠水溶液时保持温度在30~35°C,滴加时间3~3. 5小时。 滴加完毕后将温度提高至40~45°C保温1小时。
[0029] 步骤2中萃取用氯仿为工业品,用量为氢溴酸重量的1/3 (W/W),萃取两次,萃取温 度40~50°C,每次萃取搅拌15分钟,静置15分钟分层,合并两次萃取的有机相。
[0030] 步骤2中有机相碱洗,使用2%碳酸钠水溶液为碱洗水,用量为有机相的1/2 (W/ W),洗涤温度不超过40°C。
[0031] 步骤2中的有机相水洗,使用常水,每次用量为有机相的1/3(W/W),将有机相pH值 洗至7~8之间。
[0032] 步骤2中脱溶为二段脱溶操作,并以循环热水箱为供热源,水温95°C。脱溶时80°C 之前常压蒸馏,80°C后改为-0. 09Mpa真空下减压蒸馏,至基本无溶剂蒸出。
[0033] 步骤2中高真空精馏操作,-0. 097Mpa下,收集148~153°C馏分,含量彡98%,产 品冷至40°C以下后塑料容器灌装,于避光,阴凉处保存。釜残留在釜内与下一批次物料一起 精馏,当正馏分颜色开始加深,含量下降趋势明显时再清空釜残。
[0034] 步骤3中萃取回收氢溴酸中的杂质,使用工业级氯仿,用量为氢溴酸重量的 1/3 (W/W),萃取一次,萃取温度40°C,搅拌15分钟,静置30分钟分层。
[0035] 步骤3中纯化的回收氢溴酸再生,使用工业级48%氢溴酸为溴化氢供给源,搅拌 加热后,将逸出的溴化氢气体通入l〇°C以下的回收氢溴酸中,待回收氢溴酸浓度达到48% 以后可以套用。作为溴化氢供给源的氢溴酸可以多次使用,直至加热温度达95°C后仍无明 显溴化氢气体逸出为止。
[0036] 本发明与现有技术相比,其显著优点是:
[0037] 1.碘代反应中所用的氧化剂过碳酸钠与其他氧化剂如碳酸钠、高碘酸钠、过氧化 脲、过硼酸钠等相比,氧化性能可靠,性质相对安全稳定,便宜易得,且对环境友好。
[0038] 2.碘代反应中使用的乙酸乙酯/冰醋酸混合溶剂,比硫酸/醋酐/冰醋酸混合体 系的组分简单,且能减少氧化碘代过程中焦油类副产物的生成,利于提高产品质量,并可以 被简单处理后套用,减少了成本。
[0039] 3.重氮化溴代反应一锅完成,大大减少了设备投入,不需要考虑重氮液的低温储 存,同时简化了操作,重氮和溴代过程中仅使用同一种酸,减少了原料种类,减少了溴代过 程中因重氮液中硫酸存在而导致的副产物的生成,提高了产质量。
[0040] 4.含溴化亚铜的氢溴酸可以套用,使得催化剂和氢溴酸的消耗大大减少,降低了 成本,减轻了环保压力。
[0041] 5.不需要复杂的中间体纯化处理,简化了操作,达到了节能降耗的目的。
[0042] 所用设备均为常规设备,投入小,操作简单;反应条件温和,控制难度小。
【附图说明】
[0043] 图1是本发明2-溴-5-碘甲苯的合成方法的工艺流程图。
【具体实施方式】
[0044] 下面结合附图和【具体实施方式】对本发明作进一步详细描述。
[0045] 实施例1
[0046] 步骤1碘代
[0047] 在500mL四口烧瓶中投入乙酸乙酯82mL和冰醋酸IOlmL,再投入碘粉20. 43g、 过碳酸钠13. 57g,18. 41g邻甲苯胺,有酸碱中和放热,在常水冷却条件下搅拌,得到深棕 色澄清溶液,悬浮有少量醋酸钠固体小颗粒。用恒温水浴保持反应温度27°C ±1°C反应1 小时30分钟后,将水浴加热升温至53°C,使反应液温度上升至48°C,继续保温反应2小 时32分钟后,反应液颜色已明显变浅。取反应液滴于滤纸,观察5分钟,棕色斑点颜色稳 固,无碘升华导致的褪色现象,说明碘基本反应完毕。继续保温30分钟后,加入I. 48g亚 硫酸钠,搅拌30分钟后抽滤掉不溶盐分。将过滤后的清液重新投入四口烧瓶,用恒温水浴 加热升温,常压下蒸出乙酸乙酯和醋酸共沸物,根据出馏情况逐步抬升水浴温度,当水浴温 度达95°C仍蒸不出溶剂时,改用真空减压蒸馈,-0. 075Mpa约25分钟后,基本无溶剂蒸出, 最终真空-0. 〇85Mpa,水浴95. 6°C,瓶内气相温度88°C。结束蒸馏,剩余棕褐色粘稠液为 4-碘-2-甲基苯胺。
[0048] 步骤2重氮化溴代
[0049] 往蒸馏剩余物中加入新鲜48%氢溴酸399. 46g,充分搅拌,有浅棕色盐生成。加入 〇. 23g电解铜粉和0. 21g溴化亚铜,用水浴加热反应液至32°C,保温搅拌30分钟。在乙醇 制冷系统中,将反应液降温至25°C。开始缓慢滴加40%亚硝酸钠水溶液(16. 32g亚硝酸钠 +24. 74g常水),当反应温度上升至28°C时,开启乙醇制冷搅拌,设定制冷液温度18°C温度, 持续移除反应热。反应温度维持在32~34°C之间。亚硝酸钠水溶液滴加总耗时约3小时 10分钟,滴加完毕后,将四口瓶移至恒温水浴系统,缓慢加热反应液至44°C,在该温度继续 保温反应1小时左右,得到深褐色反应液,夹杂棕黄色盐粒。用两层耐酸滤布铺设于漏斗 中,抽滤掉反应液中固体不溶物,得到深褐色澄清液。在清液中加入148. 3g氯仿,在44°C 搅拌萃取15分钟后,将反应液移入用分液漏斗中,静置15分钟后分层。将分出的酸层重新 投入四口瓶,再加入131. 5g氯仿,在41°C搅拌萃取15分钟,转移入分液漏斗中静置15分 钟后分层,合并两次萃取的有机层。最终得到深褐色有机相和浅绿色澄清回收氢溴酸。在 有机层中加入l〇8g常水,常温下搅拌洗涤15分钟后静置分去水层,洗去大部分酸。再加入 2%碳酸钠水溶液152g,在23°C搅拌15分钟后静置分去水层,使有机层呈碱性。最后再用 106g水常温下搅拌洗涤15分钟后静置分层去水,再次用103g常水重复上述水洗分层过程, 最终有机层pH在
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