一种（e）-1-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体是（E)-I-氯-6, 6-二甲基-2-庚 烯-4-炔的制备方法。
【背景技术】
[0002] (E) -1-氯-6, 6-二甲基-2-庚稀-4-炔，英文名称是 l-Chloro-6, 6-Dimethyl_2- !feptene-4-Yne ;分子量为 156. 65 ;CAS#: 126764-17-8 ;结构式如下：
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[0004] (E)-I-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔是合成盐酸特比萘芬的关键中间体。盐酸 特比萘芬是一种具有广谱抗真菌活性的丙烯胺类药物，具有较大的市场需要，从而其关键 中间体（E)-1-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔也具有非常大的市场需求。
[0005] 目前，（E)-I-氯-6,6-二甲基-2-庚烯-4-炔的合成路线主要有以下几种：
[0006] 1、TO2007044273、CNOl 139198. 7 和 Tetrahedron Letters 41(2000)3895 等专 利和文献中提供的方法是以叔丁基乙炔和丙烯醛为原料，经过格氏反应和缩合反应生成 6, 6-二甲基-1-庚烯-4-炔-3-醇，该化合物用三氯化磷、氯化亚砜或者氯化锌等经过氯化 重排得到（E)-I-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔。反应步骤如下：
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[0008] 2、US6570044以及CN01139198. 7等专利中提供的方法是以叔丁基乙炔和丙烯 醛为原料，与锂试剂反应生成3, 3-二甲基-1- 丁炔锂，再与丙烯醛缩合得到6, 6-二甲 基-1-庚烯-4-炔-3-醇，该化合物用三氯化磷、氯化亚砜或者氯化锌等经过氯化重排得到 (E)-I-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔。反应描述如下：
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[0010] 以上两条路线都要经过氯化重排才能得到（E)-I-氯-6,6_二甲基-2-庚 烯-4-炔，反应的选择性低，一般得到是反式/顺式比例约为3/1的混合物，需要通过减压 蒸馏等方法纯化，严重影响了合成的收率和产品的质量。
[0011] 3、0吧00910017286.3提供了一种工艺简单新颖的合成方法，将伍)-1，3-二 氯丙稀与叔丁基乙炔在催化剂和有机胺的存在下进行Sonogashira偶联，直接得到 (E) -1-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔。
[0012] 反应描述如下：
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[0014] 根据邢其毅的基础有机化学P260、P261、P1107讲述的化学理论，原料（E)-I, 3-二 氯丙烯的二个氯的反应活性差异很大，由于双键上活动的η键电子可以和碳正离子的空 轨道发生共辄效应导致比较稳定，卤素容易带着一对电子离去，故烯丙基的氯表现得特别 活泼，在反应过程中烯丙基氯优选和体系里的胺、水进行SN2亲核取代反应，导致反应产物 非常复杂。所以直接使用（E)-l，3-二氯丙烯与叔丁基乙炔偶联反应得到高纯度的目标产 品，从理论上并不可行。
【发明内容】
[0015] 本发明提供了一种制备高纯度（E)-I-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔的方法，本 发明提高产品质量，降低生产成本。
[0016] 本发明的技术方案是：
[0017] 步骤1 :先将（E) _1，3_二氣丙稀水解得到（E)-1-羟基_3_氣-丙稀；
[0018] 步骤2: (E)-I-羟基-3-氯-丙稀与叔丁基乙炔在钯催化剂下进行Sonogashira 偶联，得到（E)-I-羟基-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔；
[0019] 步骤3:最后（E)-1-羟基_6, 6_二甲基_2_庚稀_4_块与Vilsmeier试剂氣代得 到（E)-I-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔。具体路线如下：
[0021] 步骤1中，（E)-I，3-二氯丙烯通过水解制备（E)-I-羟基-3-氯-丙烯过程中，温 度范围为50-100°C ;所述水解采用无机碱，无机碱为碱金属的氢氧盐、碳酸盐、碳酸氢盐、乙 酸盐；所述的（E)-I，3-二氯丙烯和无机碱的摩尔比例为1:0. 1-5. 0。
[0022] 所述水解反应温度优选95_10(TC，所述水解的无机碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠；(E)-1，3-二氯丙烯和无机碱的摩尔比例优选0. 6-1. 2。
[0023] 步骤2中，其中（E)-I-羟基-3-氯-丙烯和叔丁基乙炔的摩尔比例为 1:0.95-1. 15,所述的钯催化剂为钯（0)或者钯（II)的有机膦络合物，所述的有机膦络合物 配位体为三苯基膦、三叔丁基膦、三乙基膦、三甲基磷等中的一种或者多种。
[0024] 步骤2中（E)-I-羟基-3-氯-丙烯和叔丁基乙炔的摩尔比例优选0.95-1. 05 ;所 述的钯催化剂优选双三苯基膦二氯化钯、三叔丁基膦钯、二（氰基苯）二氯化钯、10%钯炭。
[0025] 步骤3中，氯化试剂为乙酰氯、草酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷、氯化锌、氯 化亚砜、N-氯代异丙胺、三氯化硼、Vilsmeier试剂等，优选Vilsmeier试剂；
[0026] 步骤3中，所述的反应所使用的溶剂为甲苯、各类烷烃、二氯甲烷、乙酸乙酯，优选 甲苯和各类烷烃；最优选为己烷。
[0027] 本发明最优选的具体步骤如下：
[0028] 步骤I : (E) 羟基氣-丙稀的制备
[0029]
[0030] 将碳酸钾和水投入至反应瓶内，升温至90-100°C，滴加（E)-I，3-二氯丙烯；滴加 结束，在95-100°C下反应至GC检测（E)-1,3-二氯丙烯彡0.5% (通常情况反应6小时）； 反应结束，将反应液降至室温，用溶剂萃取；有机层减压蒸馏，得到（E)-1-羟基-3-氯-丙 稀。
[0031] 步骤2 : (E)-I-羟基-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备
[0033] 将（E)-I-羟基-3-氯-丙烯、钯催化剂、碘化亚铜、水和正丁胺投入至反应瓶 内，升温至50-70°C，滴加叔丁基乙炔；滴加结束，在50-70°C下反应至GC检测（E)-I-羟 基-3-氯-丙烯彡0.5% (通常情况反应10小时）；反应结束，蒸馏除去正丁胺；用溶剂萃 取，氨水洗涤；有机层减压蒸馏，得到（E)-卜羟基-6, 6-二甲基-2-庚稀-4-炔，纯度大于 98%〇
[0034] 步骤3 : (E)-I-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔的制备
[0036] 将（E)-I-羟基-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔和溶剂投入至反应瓶内，降温至 0-20 °C，滴加氯化试剂；滴加结束，在0-20 °C下反应至GC检测（E) -1-羟基-6, 6-二甲 基-2-庚烯-4-炔彡0.5% (通常情况反应2小时）；反应结束，将反应液加入至冰水 中进行淬灭，控制温度O-KTC ;静置分层，有机层用水洗涤；有机层减压脱去溶剂，得到 (E) -1-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔，纯度大于96%。
[0037] 有益效果：
[0038] 以（E) -1，3-二氯丙烯、叔丁基乙炔、正丁胺、氯化亚砜等为原料，得到高纯度的 (E)-1-氯-6, 6-二甲基-2-庚烯-4-炔；目前的生产工艺和本发明的操作比较如下：
[0042]由于目前普遍采用的生产方法都是使用氯代重排的路线，其缺点是重排反应产生 大量的顺式异构体，导致产品纯度差；所以市场上只有70~90%的产品供应；这导致使用 其合成最终产品特比萘芬的时候，异构体很高，需要多次结晶纯化才能得到合格的特比萘 芬，由此产生的结果就是收率低，成本高。所以研究寻找降低异构体的工艺，最有现实的经 济价值。
[0043] 本发明的优点是革除了原工艺格氏反应需要的无水操作，用水代替昂贵的四氢呋 喃，降低了溶剂费用；氯化反应避免了原工艺里氯代重排产生大量异构体的缺点，使用了特 殊的氯化试剂Vilsimeier盐，将反应产物的比例从反式/顺式=3~6/1提高至95/1 ;原 工艺由于副产物异构体高达15%~35%，异构体的沸点和产品相差3~5度，需要通过高 效精馏才能去除部分异构体，从而导致能耗高，产品产率小于60% ;本发明在反应结束后， 只要简单蒸馏去除低沸点的溶剂，就能得到含量大于96%的（E) -1-氯-6, 6-二甲基-2-庚 烯-4-炔。
【附图说明】
[0044] 图1是实施例1的步骤3的IR图
[0045] 图2是实施例1的步骤3的H-NMR图
【具体实施方式】
[0046] 通过下述实施例子将有助于科研人员理解本发明的制备技术要点，但是不能限制 本发明的内容。
[0047] 实施例1 :