氨基醇类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用图

文档序号:9299269阅读:598来源:国知局
氨基醇类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域,具体涉及一种氨基醇类化合物和其制备 方法、药物组合物及医疗用途,特别是在治疗常染色体显性多囊肾病中的应用。
【背景技术】
[0002] 常染色体显性多囊肾病(autosomal dominant polycystic kidney disease,ADPKD)是最常见的遗传性肾脏病,发病率约为1/400~1/1000,我国目前约有 150~300万患者。ADPKD主要表现为双侧肾脏出现无数大小不一的囊肿,囊肿类似于良性 肿瘤,进行性增大,最终破坏肾脏的结构和功能,导致终末期肾功能衰竭。60岁以上患者中 有50%进展至尿毒症,占终末期肾衰竭病因的5~10%。除累及肾脏外,ADPKD还可伴有肝 囊肿、胰腺囊肿、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常等。作为遗传性疾病,患者子女有50%的患病概 率。至今仍无有效方法治疗ADPKD,也无延缓疾病进展的治疗药物,临床上多以降压、止痛等 对症支持治疗为主,疾病进展至终末期后采用透析或肾移植治疗,给患者家庭及社会都带 来沉重负担。美国每年用于多囊肾病诊疗和护理的费用高达20亿美元。
[0003] 因此,研发多囊肾病治疗药物具有重大的科学价值、社会效益和经济效益。
[0004] 组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)通过调控与DNA结合的组蛋 白乙酰化状态,调控DNA的转录活性。HDAC过度激活使基因表达失控,导致包括肿瘤在内的 多种增生性疾病的发生。近年来的研究发现多囊肾组织中组蛋白去乙酰化酶的表达和活性 均出现异常升高。
[0005] 近年来的研究显示,采用HDAC抑制剂(HDACi )调控HDACs的活性,能改善异常增 生的细胞内组蛋白的低乙酰化状态,使受抑的肿瘤抑制基因得到表达,起到抑制增殖、诱导 凋亡的抗肿瘤作用。其中SAHA (Vorinostat)作为治疗皮肤T细胞淋巴癌的治疗药物已被 FDA批准上市。2009年,有学者在化合物筛查中发现HDACs抑制剂TSA和VPA能够减轻多 囊肾病动物的肾脏囊肿形成。但TSA和VPA存在副作用较大、半衰期短、生物利用度低等缺 点。已获准上市的SAHA也会导致纳差、消瘦、静脉血栓形成、心源性猝死、胃肠道反应等,仅 能作为抗肿瘤药物,而无法用于良性疾病--多囊肾病的治疗。
[0006] 另外有研究显示,鞘鞍醇磷酸酯(3口11;[1^08;[116-111108口3七6,51?)结构与54撤很 相似,是一种内源性HDACs抑制剂,但SlP的理化性质使其成药性较差。
[0007] 因此,本领域尚需开发安全有效的药物,用于预防和/或治疗ADPKD。

【发明内容】

[0008] 本发明的目的在于提供一种新型结构的芳基烷基醇胺类化合物、其可药用的盐、 对映异构体、非对映异构体或外消旋体、及其制备方法、药物组合物和用途。
[0009] 本发明的第一方面,提供一种通式I表示的化合物,其对映异构体、非对映异构 体、外消旋体及其混合物或其药学上可用的盐,
[0010]
[0011] 其中,
[0012] R1为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、Cl-Cio酰基或-
其中Rla、Rlb分别 独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、或氢;R2为氢、羧基、取代或未取代的C1-C4烷基、或 氰基;R3、R4分别独立为氢、Cl-Cio烷基、Cl-ClO烯基、苄基、Cl-ClO酰基、苄氧羰基、Cl-ClO 烷基氧羰基;R5、R6分别独立为氢、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的 C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷基氨基、或卤素;R7、R8分别独立为氢、羟基、氰基、 硝基、氨基、Cl-ClO酰基、羧基、C1-C6酰胺基、巯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未 取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未 取代的C1-C6烷基氨基、或卤素;或R7与R8共同形成5-7元饱和或不饱和环;R9为氢、取代 或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代 或未取代的C6-C10芳基、氨基、取代或未取代的Cl-ClO烷氧基、取代或未取代的Cl-ClO烷 基氨基、羟基、或取代或未取代的C3-C10的杂芳基;A环为取代或未取代的C6-C10芳基、或 取代或未取代的C3-C10的杂芳基,
[0013] 其中,所述取代是具有选自下组的取代基:卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、巯 基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、 C6-C10芳基、卤素或羟基取代的C1-C6烷基、卤素或羟基取代的C2-C6烯基、卤素或羟基取 代的C2-C6炔基、卤素或羟基取代的C6-C10芳基、Cl-ClO酰基、C1-C6酰胺基、C3-C10的杂 芳基、卤素或羟基取代的C3-C10的杂芳基;
[0014] 各所述杂芳基独立地含有1~3个杂原子,所述杂原子选自N、0、S。
[0015] 在另一优选例中,R2为氢、羧基、氰基、甲基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、氨乙基、三 氟甲基;R5、R6分别独立为氢、卤素、甲氧基、羟基或氨基;Ri为氢、C1-C4烷基、卤素取代的 C1-C4烷基、C1-C6酰基或·
其中Rla、Rlb分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、 或氢,其中所述取代是指具有选自下组的取代基:卤素、苯基;R3、R4分别独立为氢、苄基或 C1-C6酰基;R7、R8分别独立为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、C1-C6酰基、羧基、C1-C6酰 胺基、巯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、乙氨基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取 代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、或甲氨基,其中所述取代是指具有选自下组 的取代基:卤素、羟基;R9为氢、氨基、取代或未取代的C1-C12烷基、取代或未取代的Cl-ClO 烷氧基、取代或未取代的Cl-ClO烷基氨基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的 C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、取代或未取代的C3-C8的杂芳基、或羟基,其中所 述取代是指具有选自下组的取代基:C6-C10芳基、卤素或羟基取代的C1-C4烷基、C1-C6烷 基、C3-C8环烷基、卤素或羟基取代的C6-C10芳基、卤素、C3-C6的杂芳基;A环为取代或未 取代的苯基、或取代或未取代的C3-C8的杂芳基,所述C3-C8的杂芳基为呋喃基、噻吩基、批 唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基或嘧啶基,其中所述取代是指具有选自下 组的取代基:卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、羧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷 基、卤素或羟基取代的C1-C6烷基。
[0016] 在另一优选例中,R2为氢、羧基、氰基、甲基、羟甲基、氨甲基或三氟甲基;R3、R4分 别独立为氢、苄基或乙酰基;R5、R6分别独立为氢、卤素、羟基或氨基;R9为氢、氨基、羟基、取 代或未取代的Cl-Cio烷氧基、取代或未取代的Cl-ClO烷氧基、取代或未取代的Cl-ClO烷 基氨基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C2-C8烯基,其中所述取代是指具 有选自下组的取代基:三氟取代的C1-C4烷基、卤素、羟基、苯基、卤素取代的苯基、呋喃基、 噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、C3-C8环烷基;A环为 取代或未取代的苯基、或取代或未取代的C3-C6的杂芳基,所述C3-C6的杂芳基为呋喃基、 噻吩基、吡啶基或嘧啶基,其中所述取代是指具有选自下组的取代基:卤素、羟基、氰基、硝 基、氨基、羧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、卤素或羟基取代的C1-C6烷基。
[0017] 在另一优选例中,R3、R4分别独立为氢、苄基或乙酰基;
[0018] R9为氢、羟基、取代或未取代的Cl-Cio烷基、取代或未取代的Cl-Cio烷氧基、取代 或未取代的Cl-Cio烷基氨基、或取代或未取代的C2-C8烯基,其中所述取代是指具有选自 下组的取代基:卤素、苯基、三氟甲基、C3-C8环烷基、卤素取代的苯基。
[0019] 在另一优选例中,R1为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、或
其中Rla、Rlb 分别独立地为取代或未取代的C1-C4烷基、或氢,其中,所述取代是具有选自下组的取代 基:卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基;R2为取代或未取代的C1-C4烷基、或氢,其中,所述取代 是具有选自下组的取代基:卤素、羟基、氨基;R3、R4分别独立为氢、苄基或C1-C6酰基;R 5、R6分别独立为氢、氨基、羟基、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取 代或未取代的C1-C4烷基氨基、或卤素,其中,所述取代是具有选自下组的取代基:卤素、羟 基、氨基;R7、R8分别独立为氢、羟基、氰基、硝基、氨基、巯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取 代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取 代或未取代的C1-C6烷基氨基、或卤素,其中,所述取代是具有选自下组的取代基:卤素、羟 基、氨基;R9为氢、取代或未取代的C1-C15烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取 代的C2-C10炔基、取代或未取代的C6-C10芳基、氨基、取代或未取代的Cl-ClO烷氧基、取 代或未取代的Cl-ClO烷基氨基、羟基、或取代或未取代的C3-C10的杂芳基,其中,所述取代 是具有选自下组的取代基:C6-C10芳基、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素或羟基取代 的C6-C10芳基、羟基、氨基;A环为取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的C3-C8 的杂芳基,所述杂芳基含有1~3个杂原子,所述杂原子选自N、0、S,其中,所述取代是具有 选自下组的取代基:卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、羟基或氨基。
[0020] 在一优选例中,所述化合物选自由编号为DC1-7、DC2-7、DC3-8、DC4-8、DC5-8、 DC6-8、DC7-8、DC8-8、DC9-8、DC10-8、DC11-8、DC12-9、DC13-9、DC14-9、DC15-9、DC16-9、 DC17-9、DC18-9、DC19-9、DC20-9、DC21-9、DC22-9、DC23-9、DC24-9、DC25-9、DC26-9、DC27-9、 DC28-9、DC29-9、DC30-9、DC31-9、DC32-9、DC33-9、DC34-9、DC35-9、DC36-9、DC37-9 和 DC38-9表示的化合物构成的组。
[0021] 在一优选例中,所述药学上可用的盐为:
[0022] (1)通式I表示的化合物与无机酸或有机酸反应形成的无毒盐;
[0023] (2)通式I表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹 果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝 盐或铵盐;
[0024] (3)通式I表示的化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐;或
[0025] (4)通式I表示的化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后,再与盐酸、氢溴酸、 氢氟酸、硫酸、硝酸、或磷酸形成的无机酸盐,或再与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸或乙磺酸形 成的有机酸盐。
[0026] 在一优选例中,所述无机酸选自:盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸、和磷酸;
[0027] 所述有机酸选自:柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺 酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙 酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、 2_乙酰氧基苯甲酸、羟乙磺酸。
[0028] 本发明的第二方面,提供第一方面所述的化合物的制备方法,包括以下步骤:
[0030] (a)化合物I1与溴乙酰溴反应得到化合物I2 ;
[0031] (b)步骤(a)得到的化合物I2与乙酰氨基丙二酸二乙酯反应得到化合物I 3 ;
[0032] (C)步骤(b)得到的化合物I3经还原反应得化合物I4 ;
[0033] (d)步骤(C)得到的化合物I4在氢化铝锂作用下经还原反应得到化合物I 5 ;
[0034] (e)步骤⑷得到的化合物I5在氢氧化锂作用下经还原反应得到化合物I6 ;
[0035] 或所述方法包括以下步骤:
[0036]
[0037] (a')化合物II1与溴乙酰溴反应得到化合物II2 ;
[0038] (b')步骤(a')得到的化合物II2与乙酰氨基丙二酸二乙酯反应得到化合物II 3 ;
[0039] (c')步骤(b')得到的化合物II3经还原反应得化合物II4 ;
[0040] (d')步骤(c')得到的化合物II4经还原反应得到化合物II5 ;
[0041] (f)化合物II5与乙酸酐反应得到化合物II6 ;
[0042] (g)步骤(f)得到的化合物II6经还原反应得到化合物II7 ;
[0043] (h)步骤(g)得到的化合物II7与三氟甲磺酸酐反应得到化合物II8 ;
[0044] ⑴步骤(h)得到的化合物II8经烷基化反应得到化合物II9 ;和
[0045] (i')步骤(i)得到的化合物II9经还原生成化合物I6 ;
[0046] 或所述方法包括以下步骤:
[0047]
[0048] (j)化合物I4进行溴化,得到化合物III1 ;
[0049] (k)将化合物III1进行Pd催化的偶联反应,得化合物III2 ;
[0050] (k')将步骤(k)得到的化合物III2经还原反应得到化合物III3 ;和
[0051] (k' ')将步骤(k')得到的化合物III3经还原反应得到化合物III4 ;
[0052] 或所述方法包括以下步骤:
[0053]
[0054] (j')化合物III1进行溴化得到化合物IV1 ;
[0055] (j' ')化合物IV1经还原反应得到化合物IV2 ;
[0056] (j' '')化合物IV2经还原反应得到化合物IV3 ;
[0057] 或所述方法包括以下步骤:
[0058]
[0059] (1)丙二酸二乙酯衍生物V1经还原反应得到化合物V2 ;
[0060] (1')化合物V2经还原反应得到化合物V3 ;
[0061] 或所述方法包括以下步骤:
[0063] (m)对化合物VI1的氨基进行保护,得到化合物VI2 ;
[0064] (η)化合物VI2与N,N-二乙基亚磷酸酰胺二苄酯反应得到化合物VI3
[0065] (〇)化合物VI3氢化脱保护后得到化合物VI4 ;
[0066] 或所述方法包括以下步骤:
[0068] (P)化合物I3与硼氢化钠进行还原反应或与氨类化合物进行还原氨化反应,得到 化合物VII1 ;
[0069] (Ρ')化合物VII1经还原反应得到化合物VII2 ;
[0070] (Ρ' ')化合物VII2经还原反应得到化合物VII3 ;
[0071] 或所述方法包括以下步骤:
[0072]
[0073] (q)将化合物I6与溴苄进行烷基化反应,得到化合物VIII1 ;
[0074] 各式中,A环、R2、R6、R7、R s、R9与第一方面中的定义相同。
[0075] 本发明的第三方面,提供一种药物组合物,包含:
[0076] 第一方面所述的化合物,其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其 药学上可用的盐;以及药学上可用的载体。
[0077] 在另一优选例中,所述药物组合物包含稀释剂或赋形剂。
[0078] 在另一优选例中,所述药物组合物还包含气味剂或香味剂。
[0079] 在另一优选例中,以所述药物组合物的总重量计,所述药物组合物包含1~99wt% 的所述的化合物,其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物或其药学上可用的 盐。
[0080] 本发明的第四方面,提供第一方面所述的化合物,其对映异构体、非对映异构体、 外消旋体及其混合物或其药学上可用的盐、或第三方面所述的药物组合物的用途,用于制 备治疗和/或预防多囊肾相关疾病的药物。
[0081] 在另一优选例中,所述多囊肾相关疾病为常染色体显性多囊肾病、肝囊肿、胰腺囊 肿、颅内动脉瘤、心脏瓣膜异常。
[0082] 本发明还提供一种体外非治疗性的诱导囊肿细胞的凋亡,和/或抑制囊肿细胞的 增殖的方法,将所述的囊肿细胞与本发明通式I所示化合物接触(如培养接触),从而诱导 囊肿细胞的凋亡,和/或抑制囊肿细胞的增殖。
[0083] 本发明还提供一种治疗和/或预防多囊肾相关疾病的方法,向所需要的对象施用 安全有效量的本发明通式I所示化合物或其药学上可接受的盐。所述需要的对象包括人或 非人哺乳动物,较佳地,为人、小鼠或大鼠。"安全有效量"指的是:活性成分(通式I所示 化合物或其药学上可接受的盐)的量足以明显改善病情,而不至于产生严重的副作用。本 发明活性成分的量通常为10微克-100毫克/剂,较佳地为100-1000微克/剂。为了本发 明的目的,有效的剂量为给予个体约0. 01毫克/千克至50毫克/千克,较佳地0. 05毫克 /千克至10毫克/千克体重的本发明通式I所示化合物或其药学上可接受的盐。
[0084] 本发明首次研发得到了一类氨基醇类化合物,对人多囊肾囊肿衬里上皮细胞的增 殖具有较好地抑制作用,这类化合物可为ADPKD的治疗提供新的先导化合物,可用于制备 治疗ADPKD的药物,具有高度的临床选择性和安全性。
[0085] 应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在 此不再一一累述。
【附图说明】
[0086] 图1为抑制WT9-12细胞增殖的曲线。
【具体实施方式】
[0087] 本申请的发明人经过广泛而深入地研究,基于SAHA的结构,并结合SlP的药效团 特征进行药物设计,且通过进一步结构改造得到一类氨基醇类化合物,对人多囊肾囊肿衬 里上皮细胞的增殖具有较好地抑制作用,可为ADPKD的治疗提供新的先导化合物,具有高 度的临床选择性和安全性。在此基础上,完成了本发明。
[0088] 术语
[0089] 术语"烷基"表示饱和的线性或支链烃基,例
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