α-烷基支链取代的α-氨基酸衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及α -烷基支链取代的α -氨基酸衍生物的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 氨基酸不仅是蛋白质的基本构成单位，其衍生物还是很多天然产物和药物分子的 重要结构单元。氨基酸及其衍生物在生物医药领域有着重要用途，氨基酸还是许多催化剂 的合成前体，因此α-氨基酸衍生物的合成方法一直得到广泛的重视。
[0003]目前报道的α -氨基酸衍生物的合成方法主要有：一是通过还原试剂，在一定条 件下对亚胺进行氢化作用得到目标产物。如：（1)以氏作为还原试剂；（2)以Hantzsch酯 作为还原试剂；（3)以其他试剂作为还原剂。
[0004] 二是通过有机金属试剂，在一定条件下对亚胺进行加成从而得到的目标产物。如： (1)有机铝试剂；(2)有机锌试剂；（3)有机硼试剂。
[0005] 上述试剂制备难度高，保存条件苛刻，可选种类少。
【发明内容】
[0006] 为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种简便、高效的 α -烷基支链取代的α -氨基酸衍生物的合成方法，该方法所用到的原料廉价易得且无毒， 整个操作过程简单易行。
[0007] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0008] α -烷基支链取代的α -氨基酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0009] (1)取烯烃与9-硼双环（3, 3, 1)-壬烷（简称9-bbn)在0-80°C (优选60°C )下 反应0. 5-12h，然后加入亚胺，在过渡金属盐、碱和有机溶剂存在的情况下，于0-90°C (优选 70°C )下反应12_48h，生成α -氨基酸衍生物；
[0010] (2)反应结束后，采用柱层析将产物分离纯化；所述柱层析的洗脱液为石油醚和 乙酸乙酯的混合溶剂。
[0011] 所述亚胺的结构如式A所示，烯烃的结构如式B所示，9-bbn结构如式C所示， α-氨基酸衍生物的结构如式D所示。
[0012]
[0013]在式 A和式 D 中，札为 4-MeOC6H4、2-MeOC6H4、4-MeC 6H4、3-MeC6H4、4_C1C6H 4、4-BrC6H4、 4-N02C6H4、Ph、4-C00EtC6H 4或 I-萘基中的一种；
[0014] 在式 B 和 D 中，私为正丁基、环己基、Ph、4-Me0C6H4、4-MeC6H 4、3-MeC6H4、4-ClC6H4、 A-BrC6H4J-tBuC6Hp 1-萘基或2-噻吩基中的一种；
[0015] 所述亚胺式A 已有文献报道（Borr ione, E. ;Prato, M. ; Scorrano, G.; StivanelΙο,Μ· Synthesis and cycloaddition reaction of ethyl glyoxylate imines. Synthesis of substituted fur〇-[3, 2~c]quinolines and 7H_indeno[2, l_c] quinolines[J]· J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1831) 〇
[0016] 所述烯烃与9-bbn的摩尔比为I: I ;
[0017] 所述烯烃与亚胺的摩尔比为（1-3) :1，优选I. 5:1。
[0018] 所述的过渡金属盐为二氯化钯、醋酸钯、三氟醋酸钯、二氯二乙腈钯、二氯二三苯 基膦钯、醋酸铜、氯化铜、溴化铜、三氟甲磺酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜 或高氯酸铜中的一种，优选氰化亚铜，其产率较高。
[0019] 所述的碱为 Cs2C03、NaOMe、NaOtBiu LiOMe、Li2C03、Na2C03、NaOEt、K 2C03、LiOtBu 或 KOEt中的一种，优选Cs2CO3，其产率较高。
[0020] 所述的有机溶剂为甲苯或1，2-二氯乙烷。
[0021] 上述过程中发生的化学反应如下式所示：
[0023] 本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
[0024] 本发明的方法简便、高效，所用到的原料简单易得且无毒，本制备方法在反应过程 中对水和空气都不敏感。另外整个操作过程简单易行，步骤简便，产物易纯化。
[0025] 本发明中采用烯烃与9-bbn原位生成烷基硼试剂，反应条件温和，烯烃可选种类 多。同时现有合成方法都需要严格无水无氧条件，反应操作复杂，反应需要在低温下进行， 制冷成本高。而本发明不需无水无氧条件，同时反应可以在室温或稍高一些的温度下进行。
【附图说明】
[0026] 图1是化合物1的氢谱图。
[0027] 图2是化合物1的碳谱图。
[0028] 图3是化合物2的氢谱图。
[0029] 图4是化合物2的碳谱图。
[0030] 图5是化合物3的氢谱图。
[0031 ] 图6是化合物3的碳谱图。
[0032] 图7是化合物4的氢谱图。
[0033] 图8是化合物4的碳谱图。
[0034] 图9是化合物5的氢谱图。
[0035] 图10是化合物5的碳谱图。
【具体实施方式】
[0036] 下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限 于此。
[0037] 实施例1
[0038] α -氨基酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0039] (1)在密封管中，加入对甲氧基苯胺（12. 3mg，0.1 mmol)，乙醛酸乙酯（10. 2mg， 0. lmmol)，无水硫酸钠（71mg，0. 5mmol)，二氯甲烧（2mL)，混合液在室温下搅拌反应0. 5h。 然后过滤除去硫酸钠用二氯甲烷洗涤滤渣，旋干溶剂二氯甲烷，得到0. lmmol亚胺。
[0040]
[0041] (2)在已抽真空充氮气的密封管中加苯乙稀（15. lmg，0. 15mmol)，9_bbn(0. 3mL， 0. 15mmol，9_bbn为0. 5mol/L的THF溶液），无水甲苯lmL，混合液在60 °C揽摔反应Ih 后，停止加热，冷却到室温。然后依次加入碳酸铯（5mg，0. 015mmol)、氰化亚铜（0. 9mg， O.Olmmol)，步骤（1)的亚胺，密封后在70°C下反应24h。反应完毕后，待反应体系冷却到室 温后，过滤，旋干，采用柱层析进一步分离纯化，得到产品23. 5mg，产率为：75 %。
[0042] 本实施例所得产品的结构表征数据如下：
[0043] 1H NMR (400MHz, CDCl3) 5 7.28 (t,J = 7. 3Hz, 2H) , 7. 18 (d, J = 7. 2Hz, 3H), 6. 75(d, J = 7. 9Hz, 2H), 6. 56 (d, J = 7. 8Hz, 2H), 4. 14 (q, J = 7. 1Hz, 2 H), 3. 97 (s, 1H), 3. 91 (s, 1H), 3. 71 (s, 3H), 2. 77 (t, J = 7. 7Hz, 2H), 2. 06 (ddd, J = 27. 9, 13. 5, 6. 9Hz, 2H), I. 22(t, J = 7. 1Hz, 3H).氢谱图见图 1。
[0044] 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 174. 35, 152. 83, 141. 07, 128. 58, 128. 53, 126. 18, 115. 3 0, 114. 92, 61. 05, 57. 38, 55. 72, 34. 81，31. 93, 14. 31.碳谱图见图 2。
[0045] High Resolution MS :计算值 C19H23N03[M+H] + :314. 1751，发现：314. 1749〇
[0046] 根据以上数据推断所得产品的结构如下所示：
[0047]
[0048] 实施例2
[0049] α -氨基酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0050] (1)在密封管中，加入对氯苯胺（12. 7mg，0· lmmol)，乙醛酸乙酯（10. 2mg， 0. lmmol)，无水硫酸钠（71mg，0. 5mmol)，二氯甲烧（2mL)，混合液在室温下搅拌反应0. 5h。 然后过滤除去硫酸钠用二氯甲烷洗涤滤渣，旋干溶剂二氯甲烷，得到0. lmmol亚胺。
[0051]
[0052] (2)在已抽真空充氮气的密封管中加苯乙稀（15. lmg，0. 15mmol)，9_bbn(0. 3mL， 0. 15mmol，9_bbn为0. 5mol/L的THF溶液），无水甲苯lmL，混合液在0°C搅拌反应Ih后， 停止加热，冷却到室温。然后依次加入碳酸钠（1.6mg，0. 015mmol)、碘化亚铜（1.9mg， O.Olmmol)，步骤（1)的亚胺，密封后在90°C下反应24h。反应完毕后，待反应体系冷却到室 温后，过滤，旋干，采用柱层析进一步分离纯化，得到产品19mg，产率为：60%。
[0053] 本实施例所得产品的结构表征数据如下：
[0054] 1H NMR (40 OMHz, CDCl3) 57.29(t,J = 7.3Hz,2H),7.20(dd,J = 16. 3, 7. 2Hz, 3H), 7. 10 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 6. 49 (d, J = 8. 3Hz, 2H), 4. 16 (dt, J =11. 7, 5. 9Hz, 3H) , 4. 04 - 3. 97 (m, 1H) , 2. 75 (t, J = 7. 8Hz, 2H) , 2. 2 I - 2. 12(m, 1H), 2. 04(dd, J = 13. 7, 7. 0Hz, 1H), I. 26(d, J = 6. 6Hz, 3H).氢谱图见图 3。
[0055] 13C NMR(101MHz, CDCl3) δ 173. 66, 145. 42, 140. 71，129. 15, 128. 53, 128. 50, 126. 2 4, 123. 01，114. 69, 61. 26, 56. 19, 34. 43, 31. 73, 14. 25.碳谱图见图 4。
[0056] High Resolution MS :计算值 C18H20ClNO2[M+H] +:318. 1255,发现：318. 1254.
[0057] 根据以上数据推断所得产品的结构如下所示：
[0058]
[0059] 实施例3
[0060] α -氨基酸衍生物的合成方法，包括以下步骤：
[0061] (1)在密封管中，加入对甲氧基苯胺（12. 3mg，0· Immol)，乙醛酸