一种反式-4-氨甲基环己基甲酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种反式-4-氨甲基环己基甲酸的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 反式对氨甲基环己基甲酸的相关信息如下所述： 中文名称：反式-4_氨甲基环己基甲酸，又称氨甲环酸（Tranexamic acid)或止血环 酸； 英文名称：iraasHi-aminomethylcyclohexanecarboxylic acid ； CAS :1197-18-8 ；
分子式：C8H15NO2; 分子量：157. 21 ; 性状：白色结晶性粉末；无臭，味微苦；易溶于水，不溶于醇及氯仿。
[0003] 止血环酸的临床应用历史悠久，制备方法众多。国内生产反式-4-氨甲基环己基 甲酸主要有二种方法，1980年国家医药管理局主编出版的《全国原料药工艺汇编》第510~ 512页给出了如下所示的工艺路线与操作方法，其中所记载的制备方法属首次提出： 甲法合成路线：
， 甲法以丙烯酸甲酯为原料，经环合、氰化、催化氢化、水解、转化，得到反式对氨甲基环 己基甲酸，但是该方法需要使用剧毒的氰化物和重金属铜，对于安全性和三废治理的要求 比车父1? ; 乙法合成路线：
乙法是以对羧基苄胺为原料，经催化氢化、转化，得到反式对氨甲基环己基甲酸，但是 该方法需要使用价格昂贵的二氧化铂（Pto2)作为催化氢化步骤的催化剂，导致生产成本比 较高。
[0004] 鉴于此，目前亟需一种安全有效、绿色环保且经济易行的反式-4-氨甲基环己基 甲酸的制备方法。
【发明内容】
[0005] 为了解决上述问题，本发明公开了一种反式-4-氨甲基环己基甲酸的制备方法。 该方法采用价廉易得的对羟基苯甲酸为原料，首先经催化氢化和酯化，得到4-羟基环己基 甲酸酯，其次经氧化，得到4-氧代环己基甲酸酯，然后在碱的催化下与硝基甲烷加成，得到 4-硝基亚甲基环己基甲酸酯，接着经催化氢化，得到4-氨甲基环己基甲酸酯，最后在碱性 条件下经水解和转化，得到反式-4-氨甲基环己基甲酸。
[0006] 具体而言，该制备方法包括如下步骤： 1) 4-羟基苯甲酸的催化氢化：按照4-羟基苯甲酸：碱：雷尼镍=20:10~12:2~3的重 量比，向氢化釜中加入4-羟基苯甲酸、碱、雷尼镍和作为溶剂的水，通入氢气以除尽釜内空 气，于温度为80~90°C，压力为5~6Mpa的条件下反应，直至不再吸氢时停止反应，冷却出料， 过滤，滤液用酸调节至pH=2,过滤析出的固体，得到4-羟基环己基甲酸，未经纯化直接用于 下一步反应； 2) 4-羟基环己基甲酸的酯化：按照4-羟基苯甲酸：对甲苯磺酸：醇=10:1:20的重量 比，向反应釜中加入步骤1)中制得的4-羟基环己基甲酸、对甲苯磺酸、醇和作为溶剂的甲 苯，在搅拌条件下加热回流反应8~10小时，冷却至50°C，加入水后搅拌分层，甲苯层水洗后 减压浓缩，得到4-羟基环己基甲酸酯； 3) 4-羟基环己基甲酸酯的氧化：按照4-羟基环己基甲酸酯：次氯酸钠=10:45的重量 比，向反应釜中温度为10~15°C的4-羟基环己基甲酸酯的二氯甲烷溶液中滴加次氯酸钠， 滴加完毕后搅拌1~1. 5小时，加入异丙醇终止反应，静置分层，二氯甲烷层水洗后减压浓 缩，得到4-氧代环己基甲酸酯； 4) 4-氧代环己基甲酸酯与硝基甲烷的缩合：按照4-氧代环己基甲酸酯：硝基甲烷：碱 =50:19~20:0.6~1.5的重量比，向反应釜中加入4-氧代环己基甲酸酯、硝基甲烷、碱和作为 溶剂的乙醇，于〇~3°C搅拌反应4~5h，然后用酸调节至pH=4,减压浓缩，向残留物中加入水 和二氯甲烷后搅拌分层，二氯甲烷层水洗后减压浓缩，得到4-硝基亚甲基环己基甲酸酯； 5) 4-硝基亚甲基环己基甲酸酯的催化氢化：按照4-硝基亚甲基环己基甲酸酯：雷尼 镍=10:1的重量比，向氢化釜中加入4-硝基亚甲基环己基甲酸酯、雷尼镍和作为溶剂的甲 醇，通入氢气以除尽釜内空气，于温度为70~80°C，压力为0. 08~0.1 MPa的条件下反应，直至 不再吸氢时停止反应，冷却出料，过滤，滤液减压浓缩，得到4-氨甲基环己基甲酸酯；和 6) 4-氨甲基环己基甲酸酯的水解和转化：按照4-氨甲基环己基甲酸酯：氢氧化钡 =30:63~65的重量比，向高压反应釜中加入4-氨甲基环己基甲酸酯、氢氧化钡和作为溶剂 的水，升温至220~230°C并反应8~10h，反应结束后，向反应釜中加入水稀释，并用稀硫酸调 节至pH=5. 5~6,过滤，向滤液中加入活性炭煮沸脱色，过滤，滤液减压浓缩，得到反式-4-氨 甲基环己基甲酸。
[0007] 优选的，在上述技术方案中，步骤1)中所述酸为稀盐酸或稀硫酸，优选稀硫酸。
[0008] 优选的，在上述技术方案中，步骤1)中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化 钠。
[0009] 优选的，在上述技术方案中，步骤2)中所述醇选自C1~C8脂肪醇中的任意一种，优 选甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，更优选甲醇或乙醇，最优选乙醇。
[0010] 优选的，在上述技术方案中，步骤4 )中所述酸为稀盐酸或稀硫酸，优选稀硫酸。
[0011] 优选的，在上述技术方案中，步骤4)中所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化 钠，更优选在投料之前被预先配制成质量浓度为30%的水溶液。
[0012] 与现有技术中用于制备反式-4-氨甲基环己基甲酸的方法相比，本发明的制备方 法所使用的原料更加价廉易得，成本低，副反应更少，收率更高；同时，该方法操作简便，而 且对环境的污染更小，具备广阔的开发和应用前景。
【附图说明】
[0013] 图1为本发明中反式-4-氨甲基环己基甲酸的合成路线。
[0014] 图2为实施例1中制备的反式-4-氨甲基环己基甲酸的红外光谱图。
【具体实施方式】
[0015] 下面结合具体的实施例对本发明做出进一步的说明，但是可以理解的是，本发明 的保护范围并不限于下列实施例。
[0016] 实施例一：反式-4-氨甲基环己基甲酸的制备(合成路线如图1所示)。
[0017] (1)4-羟基苯甲酸的催化氢化：向氢化釜中加入4-羟基苯甲酸100g、水500mL、氢 氧化钠50g和雷尼镍10g，通入氢气以除尽釜内空气，于温度为80°C，压力为5MPa的条件下 反应，直至不再吸氢时停止反应，冷却出料，过滤，滤液用稀硫酸调节至pH=2,过滤析出的固 体，得到4-羟基环己基甲酸，未经纯化直接用于下一步反应。
[0018] (2)4-羟基环己基甲酸的酯化：向反应釜中加入4-羟基环己基甲酸、甲苯500mL、 对甲苯磺酸IOg和乙醇200g，在搅拌条件下加热回流反应8h，冷却至50°C，加入水300mL， 搅拌分层，甲苯层水洗一次，减压浓缩，得到4-羟基环己基甲酸乙酯112g。
[0019] (3)4-羟基环己基甲酸乙酯的氧化：向反应釜中加入4-羟基环己基甲酸乙酯100g 和二氯甲烷l〇〇mL，于KTC滴加次氯酸钠450g。加完搅拌lh，加入异丙醇IOg终止反应， 静置分层，二氯甲烷层水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到4-氧代环己基甲酸乙酯 87g〇
[0020] (4)4-氧代环己基甲酸乙酯与硝基甲烷的缩合：向反应釜中加入4-氧代环己基甲 酸乙酯50g、硝基甲烷19g、乙醇150mL和30%氢氧化钠水溶液5g，于3°C搅拌反应4h，稀硫 酸调节至pH=4,减压浓缩后，向残留物中加入水SOmL和二氯甲烷100mL，搅拌分层，二氯甲 烷层水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩