一种含有四取代碳手性中心的α-氟烷基-α-氨基酸类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种含氟医药、农药、化工中间体及其合成方 法，具体地说是一种含有四取代碳手性中心的Ct -氟烷基-α -氨基酸类化合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 含氟氨基酸是一类非常重要的非天然氨基酸，由于含氟基团本身具有较强的吸电 子能力、较高的亲脂性和较大的立体位阻等特性，使得含氟氨基酸表现出一些特殊的生理 活性。目前许多含氟氨基酸已被用作跟踪生化反应的探针（(a)V〇cadl〇，D.J. ;Mayer，C.; He, S. M. ；ffithers, S. G. Biochemistry 2000, 39, 117-126 ； (b) Namchukj Μ. N. ；McCarter, J. D. ;Becalski，A. ;Andrews，T. ;Withers，S. G. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1270-1277. (c) Dubiosj J. ；Dugave, C. ；Foures, C. ；Kaminsky, M. ；Tabet, J. C. ；Bory, S. ；Gaudry, M.； Marquet，A. Biochemistry 1991，30, 10506-10512.)、酶抑制剂（Kollonitsch，J.; Patchettj A. A. ；Marburg, S. ；Maycock, A. L. ；Perkins, L. M. ；Doldouras, G. A.； Duggan，D.E. ;Aster，S.D. Nature 1978,24,906_908.)和抗肿瘤药物（Tsushima，！1·; Kawadaj K. ；Ishihara, S. ；Uchida, N. ；Shiratorij 0. ；Higaki, J. ；Hirata, M. Tetrahedron 1998,44,5375-5387.)等，在生物、医药、农药等领域得到了广泛的应用（(a)Kukhar，V. P. ；Soloshonok, V. A. (eds.), Fluorine-containing Amino Acids: Synthesis and Prope rties, Wiley, Chichester, 1995 ； (b) Zandaj M. New J. Chem. 2004, 28, 1401 ； (c) Kokschj B.； Sewaldj N. ；Hakubke, H. D. ；Burger,K. ； in : Biomedical Frontiers of Fluorine Chemistry, (Eds. : Ojimaj I. ；McCarthy, J. R. ；ffelch, J. T.), ACS Series 639ffashington D. C. , 1996, 42 ； (d) Welch, J. T. ；Eswarakrishnan, S. Fluorine in Bioorganic Chemistry ； Wi ley: New York, 1991 ； (e) Filler, R. ；Kobayashi, Y. ；Yagupolski i, L. M. . Biomedical Aspects of Fluorine Chemistry:Elsevier:Amsterdam，1993.)在各种类型的含氣氨基 酸中，α-氟烷基-α-氨基酸是其中重要的一类，由于其潜在的生理活性更是引起了化 学家和生物学家们的广泛合成兴趣，然而现有文献上对于α-氟烷基-α-氨基酸的合 成报道主要集中在具有三取代碳手性中心的Ct-氟烷基-Ct-氨基酸的合成方面（(a) Sutherland, A. ；ffillis, C. L. Nat. Prod. Rep. 2000, 17, 621 ； (b) Qiuj X. -L. ；Meng, ff. -D.； Qingj F. -L. Tetrahedron 2004,60,6711 ； (c)Smitsj R. ；Cadicamo, C. D. ;Burger，K.； Kokschj B. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1727 ； (d) Czekeliusj C. ；Tzschuckej C. C. Synthesis 2010, 543 ; (e) Sorochinsky，A. E. ;Soloshonok，V. A. J. Fluorine Chem. 2010, 131，127.)， 而对于具有四取代碳手性中心的a-氟烷基-ct-氨基酸的合成报道却相对较少，已有 的报道也仅局限在具有四取代碳手性中心的Ct-三氟甲基-Ct-氨基酸的合成上（(a) Wang, H. ；Zhao, X. ；Li, Y. ；Lu, L. Org. Lett. 2006, 8, 1379 ； (b)Min, Q. -Q. ；He, C. -Y.； Zhou, H. ；Zhang, X. Chem. Commun. 2010, 46, 8029 ； (c)Enders, D. ；Gottfried, K.； Raabe, G. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 3147 ； (d) Huguenot, F. ；Brigaud, T. J. Org. Chem. 2006, 71, 7075 ； (e)Martin, T. ；Massif, C. ；ffermester, N. ；Linol, J. ；Tisse, S.； Cardinael, P. ；Coquerel, G. ；Bouillon,J.-P.Tetrahedron:Asymmetry 2011, 22, 12 ； (f) Simon, J. ；Nguyen, T. T. ；Chelain, E. ；Lensen, N. ；Pytkowicz, J. ；Chaume, G. ；Brigaud, T. Tetrahedron:Asymmetry 2011, 22, 309 ； (g)Asensio, A. ；Bravo, P. ；Crucianelli, M.； Farina, A. ；Fustero, S. ； So I er, J. G. ；Me i 11 e, S. V. ；Panzeri, ff. ； Vi an i, F.； Volonterio, A. ；Zanda, M. Eur. J. Org. Chem. 2001, 1449 ； (h) Blocker, M. ； Tmmanen i, S.； Shaikh, A. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 5572 ； (i)Yang, J. ；Min, Q. -Q. ；He, Y. ；Zhang, X. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 4675 ； (j)Morisaki, K. ；Sawa, M. ；Nomaguchi, J. -y.； Morimoto, H. ；Takeuchi, Y. ；Mashima, K. ；0hshima T. Chem. Eur. J. 2013, 19, 8417.)和 α-二氟甲基-α-氨基酸（（a)Liu,Y.-L. ;Shi，T.-D. ;Zhou，F. ;Zhao，X.-L. ;Wang，X.; Zhou, J. Org. Lett. 2011，13, 3826 ; (b) Liu, J. ;Hu, J. Chem. Eur. J. 2010, 16, 11443.)，对于 具有四取代碳手性中心的其他α-氟烷基取代的α-氨基酸类化合物的合成至今尚未见文 献报道。
[0003] 此外，由于含有四取代碳手性中心的a -氟烷基-a -氨基酸具有紧凑的结构和较 强的亲脂性，将其引入多肽类药物，可以显著地提高该类药物的生物活性，使得其在体内不 易被酶催化分解，同时增强其在体内的穿透能力，有利于药物在体内的吸收。因此，发展一 种通用地、简便高效地、高立体选择性地合成结构多样的、具有不同含氟基团取代的含有四 取代碳手性中心的a -氟烷基-a -氨基酸类化合物的方法就变得十分重要和非常有意义。
【发明内容】
[0004] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种含有四取代碳手性中心的 a-氟烷基-a-氨基酸类化合物及其制备方法，所述的这种具有四取代碳手性中心的 a -氟烷基-a -氨基酸类化合物及其制备方法解决了现有技术中无法获得四取代碳手性 中心的a -氟烷基-a -氨基酸类化合物的技术问题。
[0005] 本发明提供了一种含有四取代碳手性中心的a -氟烷基-a -氨基酸类化合物，其 结构式如下：
[0007] 其中，R1为烷基、芳基、杂芳基、苄基、或者萘基；R2为氢、烷基、芳基、杂芳基、或者 萘基；Rf为含氟烷基；所述的烷基为C i 2。烷基或C i 2。卤代烷基；所述的芳基为苯基或取代 苯基；所述的取