一种合成黄皮酰胺的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及黄皮酰胺药物，具体是一种合成黄皮酰胺的新方法。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默氏症（Alzheimer' s disease, AD)也称为老年痴呆，是一种由多源性 因素引起的原发性大脑神经系统退行性疾病（Nature，1987, 325, 658-659)。据欧美国家的 统计，60岁以上老年人6-12%发生痴呆，85岁以上的老人则有20-48 %发生痴呆。据我国 老年痴呆病大规模调查显示，我国老年痴呆症的发病率已接近欧美国家。目前全球约有超 过2000万老年性痴呆患者，我国有约645万人患有该病，且每年仍以数十万新患者的速度 迅猛递增。而随着社会人口的日益老年化，AD发病率正逐年升高。据预测，2030年全球患 AD的人数将达到6000万，而我国就将有1200万（Nature, 2012, 488, 38-39)。由于AD的致 残率较高，对人类健康造成严重危害，已成为继心脏病，肿瘤，脑中风之后人类第4号杀手， 对AD病人的医疗和照料还耗费了大量人力、物力和财力，老年痴呆已成为一个棘手的社会 问题。因此，寻找治疗老年痴呆症的有效药物，已成为医药领域的研究热点之一。
[0003] 黄皮酰胺含有抗老年痴呆药-脑复康（吡拉西坦，Piracetam)的功效结构，是从 广西特色植物黄皮（芸香科黄皮属）叶的水浸膏中分离得到的有效成分之一，具有抗老年 痴呆、抗氧化（如清除自由基）、护肝等重要的药理活性，黄皮酰胺类化合物被认为是最有 希望成为新型抗老年痴呆和抗肝炎药物的化合物（〇rg. Biomol. Chem.，2009, 7, 2628-2634 ; Bioorg. Med. Chem. Lett.，2009, 19, 2112-2115)。其结构式为：
[0004]
[0005] 目前黄皮酰胺的全合成方法主要有两种，方法一是1988年由德国Bayer公司 和中国医学科学院药物研究所合作完成，以肉桂酸酯为起始物，经10步合成黄皮酰胺， 此方法步骤繁多，总产率较低（US 4731455)。方法二是1994年由中国医学科学院药物 研究所报道的5步合成法，以苯甲醛和氯乙酸甲酯为原料在甲醇钠的催化下经Darzens 缩合反应得β-苯基缩水甘油酸甲酯，再经酯胺交换、氧化、环合生成外消旋黄皮酰胺 酮，通过分步重结晶分离得到光学纯黄皮酰胺酮，后经还原反应获得黄皮酰胺（药学学 报，1994, 29, 502-505)。然而这两种合成方法中多个反应步骤需要使用强碱，反应条件比较 苛刻，且反应的原子经济性差，因此获得一种简单、高效、原子经济性的黄皮酰胺的新全合 成方法是亟待解决的问题。目前尚未见利用炔腈为原料合成黄皮酰胺的报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种简单，高效，原子经济性好的黄皮酰胺的合成方法。
[0007] 本发明以炔腈为原料，合成黄皮酰胺，其制备方法包括如下步骤：
[0008] (1)在封管中加入甲醇、炔腈1和钨硫酸，混合物在100°C下反应并用薄层色谱监 测，反应完毕，冷却并用乙酸乙酯稀释混合物，过滤除去催化剂，有机层在减压下旋去溶剂， 残留物经硅胶柱层析分离得到纯的炔酰胺2,其反应式为：
[0009]
[0010] (2)将炔酰胺2溶于三氟乙醇中，溶液冷却至0°C，滴入二（三氟乙酸）碘苯三氟乙 醇溶液，反应混合物在o°c下搅拌反应并用薄层色谱监测，反应完毕，加入碳酸钠水溶液，用 二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥， 旋去溶剂，得到3a/3b比例为1. 6/1. 4的混合物，混合物经硅胶柱层析分离得到纯的吡咯烷 酮3b，其反应式为：
[0011]
[0012] (3)将步骤（2)所得的吡咯烷酮3b在-15°C至_20°C，氮气保护下，将三乙基硼锂 (LiBEt3H, 1M)四氢呋喃溶液滴入吡咯烷酮3b四氢呋喃溶液中，反应混合物在0°C下搅拌1 小时，用盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水硫酸镁干燥，旋去溶剂，残留物经硅胶 柱层析分离得到纯的吡咯烷酮4b，其反应式为：
[0013]
[0014] (4)将步骤（3)得到的吡咯烷酮4b在-70°C、氮气保护下，将二异丙基氨基锂 (I. 5N)四氢呋喃溶液滴入吡咯烧酮4b和六甲基磷酸三酰胺四氢呋喃溶液中，反应混合物 在-60°C至_70°C下搅拌1小时，后加入亚磷酸三甲酯和通入氧气，用薄层色谱监测，反应完 毕，用盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取四次，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干 燥，旋去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离得到纯的黄皮酰胺，其反应式为：
[0015]
[0016] 本发明原料廉价易得，合成方法简单，反应条件温和可控，原子经济性好，产率高。
【具体实施方式】
[0017] 下面结合实施例对本发明作进一步的阐述，但不是对本发明的限定。
[0018] 实施例：
[0019] -种合成黄皮酰胺的新方法，其合成路线为：
[0020]
[0021] 其合成方法步骤如下：
[0022] (1)往封管中加入甲醇（IOmmol)、4_炔腈I (5mmol)和妈硫酸（20wt% )，混合物在 l〇〇°C下反应并用薄层色谱（TLC)监测。一旦反应完毕，冷却并用乙酸乙酯稀释混合物，过 滤除去催化剂，有机层在减压下旋去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离得到纯的4-炔酰胺 2,产率85% ;
[0023] 所得4-炔酰胺2经检测，呈白色固体，熔点96-98 °C !1H NMR (500Hz，CDCl3) δ 2. 52-2. 89 (m, 5H), 4. 43 (dd, J = 7. 9, 7. I, 1H), 6. 12 (brs, 1H), 7. 21-7. 46 (m, 10H). 13C NMR(125Hz，CDC13)S 26.2,35.0,45.5,83.7,90.0，123.1，127.0，127.2，127.9，128.1，128. 5, 131. 5, 140. 5, 170. 8. HRMS calculated for C18H17NO 263. 1310, found 263. 1321.
[0024] (2)将4-炔酰胺2 (3. 6mmol)溶于三氟乙醇中，溶液冷却至0°C，滴入6mL二（三 氟乙酸）碘苯（PIFA，5. 4mmol)三氟乙醇溶液，反应混合物在0°C下搅拌反应并用薄层色谱 (TLC)监测。一旦反应完毕，加入5mL 10%碳酸钠水溶液，用IOmL二氯甲烷萃取三次，合并 有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，得到3a/3b比 例为1. 6/1. 4的混合物，总产率70%，硅胶柱层析分离得到纯的吡咯烷酮3b ;
[0025] 所得吡咯烷酮3b经检测，呈白色固体，熔点116 - 117°C ;1H NMR(500Hz，CDC13) δ 2. 68 - 2. 98 (m, 5Η), 4. 02 (q, J = 8. 3, 1Η), 5. 42 (d, J = 8. 3, 1Η), 6. 92-7. 10 (m, 5Η), 7. 18- 7· 22 (m, 2Η)，7· 25-7. 60 (m, 3Η) · 13C NMR (125Hz, CDCl3) δ 29. 2, 36. 0, 42. 3, 67. 5, 126. 3, 126 ? 5, 127. 2, 127. 8, 133. 7, 135. 0, 135. 2, 175. 0, 196. 2· HRMS calculated for C1SH17N02279. 12 59, found279. 1232.
[0026] (3)将步骤⑵所得吡咯烷酮3b在-15°C至_20°C，氮气保护下，将2. 4mL三乙基 硼锂（LiBEt3H, 1M)四氢呋喃溶液滴入吡咯烷酮3b (2mmol)四氢呋喃溶液中，反应混合物在 〇°C下搅拌1小时，用3mL盐酸（IN)淬灭，12mL乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水硫酸镁干 燥，旋去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离得到纯的吡咯烷酮4b，产率72% ;
[0027] 所得吡咯烷酮4b经检测，呈白色固体，熔点195-196°C !1H NMR(500MHz，DMS0-d6) δ 2. 0-2. 65 (m, 2H) ；2.91(s,3H) ；3.80(dt,J = 8. 2Hz, 1. 3Hz, 1H) ；4. 24(dd, J =8. 2Hz, I. 5Hz, 1H) ；4. 65(dd, J = I. 5Hz, 3. 5Hz, 1H) ；5.32(d, J = 3. 5Hz, 1H)； 6. 70-7. 25 (m, 10H). HRMS calculated for C18H19N02281. 1416, found 281. 1445.
[0028] (4)将步骤（3)所得吡咯烷酮4b在-70°C，氮气保护下，将3mL二异丙基氨基 锂（1.5N)四氢呋喃溶液滴入吡咯烷酮4b(lmm〇l)和六甲基磷酸三酰胺四氢呋喃溶液中 (7mL)，反应混合物在-60°C至_70°C下搅拌1小时，后加入0.1 mL亚磷酸三甲酯和通入氧 气，用薄层色谱（TLC)监测。一旦反应完毕，用IOmL 0.5N盐酸淬灭，5mL乙酸乙酯萃取四 次，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，残留物进行硅胶柱 层析分离得到纯的黄皮酰胺，产率61 %。
[0029] 所得黄皮酰胺产品经检测结果如下：产品呈白色固体，熔点234-235 °C ;1H 匪R(500MHz，DMS0-d6) δ 6. 80-7. 28 (m，10H)，5. 71 (d，J = 4. 5Hz，1H)，5. 58 (d，J =5. 7Hz, 1H) , 5. 02 (t, J = 3. 4Hz , IH) , 3. 8 I-3. 9 4 (m, 2H) , 3. 0 6 (t, J = 7. I, Hz, 1H), 2. 92 (s, 3H). HRMS calculated for C18H19N03297. 1365, found 297. 1312.
【主权项】
1. 一种合成黄皮酰胺的方法，其特征是：包括如下步骤： (1) 在封管中加入甲醇、炔腈1和钨硫酸，混合物在l〇(TC下反应并用薄层色谱监测，反 应完毕，冷却并用乙酸乙酯稀释混合物，过滤除去催化剂，有机层在减压下旋去溶剂，残留 物经硅胶柱层析分离得到纯的炔酰胺2,其反应式为：(2) 将炔酰胺2溶于三氟乙醇中，溶液冷却至0°C，滴入二（三氟乙酸）碘苯三氟乙醇 溶液，反应混合物在〇°C下搅拌反应并用薄层色谱监测，反应完毕，加入碳酸钠水溶液，用二 氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋 去溶剂，得到3a/3b比例为1. 6/1. 4的混合物，混合物经硅胶柱层析分离得到纯的吡咯烷酮 3b，其反应式为：(3) 将步骤（2)所得的吡咯烷酮3b在-15°C至-20°C，氮气保护下，将三乙基硼锂 (LiBEt3H，1M)四氢呋喃溶液滴入吡咯烷酮3b四氢呋喃溶液中，反应混合物在0°C下搅拌1 小时，用盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取两次，有机层用无水硫酸镁干燥，旋去溶剂，残留物经硅胶 柱层析分离得到纯的吡咯烷酮4b，其反应式为：(4) 将步骤（3)得到的吡咯烷酮4b在-70°C、氮气保护下，将二异丙基氨基锂（1.5N) 四氢呋喃溶液滴入吡咯烧酮4b和六甲基磷酸三酰胺四氢呋喃溶液中，反应混合物在-60°C 至-70°C下搅拌1小时，后加入亚磷酸三甲酯和通入氧气，用薄层色谱监测，反应完毕，用盐 酸淬灭，乙酸乙酯萃取四次，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋去 溶剂，残留物经硅胶柱层析分离得到纯的黄皮酰胺，其反应式为：2.根据权利要求1所述的方法，其特征是：合成路线为：
【专利摘要】本发明公开了一种合成黄皮酰胺的新方法，它是以炔腈为原料，经过四步反应，合成黄皮酰胺。该方法原料廉价易得，合成方法简单，反应条件温和可控，原子经济性好，产率高。
【IPC分类】C07D207/273
【公开号】CN105017124
【申请号】CN201510403792
【发明人】潘英明, 刘锦玲, 王恒山
【申请人】广西师范大学
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月10日