一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成抗痛风药Lesinurad新合成路线及其所用到的中间体4- (4-环 丙基萘-1-基）-2, 4-二氢-[1，2, 4]三唑-3-酮及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 痛风是以单钠尿酸盐（MSU)沉淀所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和尿 酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。是一种促进尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小 管尿酸转运子URATl ;Lesinurad (RDEA594)也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，被批准用于痛 风的高尿酸治疗，Lesinurad和Febuxostat联合治疗的耐受性良好，并可明显降低尿酸。
[0003] 外国专利 W02009070740A2、US2010056464A1、W02011085009A2 及相关专利报道 了 Lesinurad的合成路线，但这些方法大多使用了硫光气，不易大规模生产。中国专利 CN102040546A从4-环丙基-1-萘醛出发经过三步合成Lesinurad中间体异氰酸酯，此法合 成路线较长，总收率偏低。中国专利以4-环丙基-1-萘胺为起始原料合成Lesinurad，此 "萘胺法"操作极为不方便，对环境冲击力大，劳动保护成本较高。
【发明内容】
[0004] 相应的，本发明提供了一种合成Lesinurad的新合成路线及中间体4- (4-环丙基 萘-1-基)-4H- [1，2, 4]三唑-3-醇及其制备方法。该中间体及其制备过程对环境的冲击 力小，适合规模化生产。
[0005] 本发明涉及制备Lesinurad的新合成路线； 本发明涉及制备Lesinurad的新中间体4-(4-环丙基萘-1-基)-2,4-二氢-[1,2, 4] 三唑-3-酮及其制备方法。
[0006] 在1实施案例中，本发明提供了 一种式3化合物的制备方法；包括： (a)在一定温度下，第一种溶剂及第一种碱共存环境中，式1化合物与式2化合物结合 生成式3化合物；
其中： 第一种溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷及甲苯一 种或几种； 第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、NaH、三乙胺、 三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种； 温度选自：-20-100 °C中的一种或几种。
[0007] 在2实施案例中，本发明提供了 一种式4化合物的制备方法；包括： (b)式3化合物在第二种溶剂中，一定温度下，式3化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲 基缩醛生成式4化合物； 其中：
反应（b)中：第二种溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、二 氯甲烷、DMF及DMSO中的一种或几种。
[0008] 在3实施案例中，本发明提供了 一种式6化合物的制备方法，包括： (c) 在第三种碱作用下，式4化合物与式5化合物接触生成式6化合物；
其中： 反应（c)中第三种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、NaH、三乙胺、三乙烯二胺、N， N-二异丙基乙胺中的一种或几种。
[0009] 在4实施案例中，本发明提供了 一种式7化合物的制备方法，包括： (d) 在溴化试剂存在条件下，式6化合物转变成式7化合物；
其中： 反应（d)中溴化试剂选自液溴、NBS、DBBA、DBI、二溴海因、PBr3& TBAB中的一种或几 种。
[0010] 实施例1 :N- (4-环丙基萘-1-基）肼甲酰胺的制备 称取18. 5 g 4-环丙基-1-萘胺，22. 5 g三乙烯二胺加入250 mL单口瓶中，用100 mL DMF将瓶口物料全部洗入瓶底，称取13.5 g肼甲酸甲酯用67 mL DMF溶清，加入100 mL滴 液漏斗中，将反应液温度升至45-50 °C，将肼甲酸甲酯DMF溶液缓慢滴入，用时1. 5 h，滴 完，将反应液升温至60 °C TLC跟踪反应，约2 h，原料完全转化，将反应液降至10 °C以下， 转移至500 mL三口瓶中，用250 mL滴液漏斗滴入150 mL甲醇及50 mL纯化水，有大量白 色固体析出，10 °C下搅拌两小时，抽滤，45 °C下真空干燥24 h，得19.5 g白色固体，收率 85 %，HPLC 纯度 98%。
[0011] 实施例2 :4- (4-环丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]-三唑-3-醇的制备 称取15. 7 g N-(4-环丙基萘-1-基)肼甲酰胺，9.3 g DMFDMA加入250 mL单口瓶中， 用78 mL DMF将瓶口物料完全洗入瓶内，将反应液在50 °C下保持12 h，HPLC显示原料完 全转化，将反应液降至10 °C下，向反应液中滴入150 mL纯化水，10 °C下搅拌2 h，抽滤，滤 饼用（50 X 2) mL纯化水洗两次，45 °C鼓风干燥过夜，次日转入真空干燥箱，内放五氧化二 磷，60 °C真空干燥24 h，得淡黄色固体14.7 g，收率90 %。
[0012] 实施例3 : [4- (4-环丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸 甲酯的制备 称取12.3 g 4- (4-环丙基萘-1-基)-4H- [1，2, 4]-三唑-3-醇，6.2 g巯基乙酸乙 酯，11.2 g三乙烯二胺加入250 mL单口瓶中，用65 mL甲苯将瓶口物料全部洗入瓶内，升 温至60 °C，TLC跟踪反应，约2 h原料完全转化，将反应液冷却至5-10，向反应液中顺序 5 g纯化水、15 mL甲基叔丁基醚、25 mL正庚烧，搅拌一段时间后有大量白色固体析出，5-10 °C搅拌2 h，抽滤，滤饼用（10X2) mL甲基叔丁基醚洗两次，45 °C下鼓风干燥过夜。
[0013] 实施例4 : [5-溴-4- (4-环丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫烷基]_ 乙酸甲酯的制备 称取6.7 g [4- (4-环丙基萘-1-基）-4H- [1，2, 4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲 酯，1.8 g对本甲磺酸，4.2 g NBS加入250 mL单口瓶中，用120 mL乙腈将瓶口物料完全 洗入瓶内，升温至回流，约4 h原料完全转化，将乙腈旋干，将反应液冷却至10 °C以下，向 反应液中加入120 mL乙酸乙酯，30 mL 30%硫代硫酸钠溶液，搅拌10 min，分液，有机层用 30 mL纯化水洗两次，无水硫酸钠干燥，旋至50 mL左右转移至10 °C以下搅拌，析出大量类 白色固体，抽滤，滤饼用20 mL冷乙酸乙酯洗两次，滤液回收，滤饼放入50 °C鼓风干燥箱过 夜，得类白色固体4.9 g，收率60%。
【主权项】
1. 一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式I表示的化合 物，式I中： R代表卤素，OR1或NH2，其中R1代表H，磺酰基、酰基；R2代表环丙基，卤素。2. 根据权利要求1所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式I中R2环丙基，R为OR\ 其中R1为H，结构式如式4所示：3. 一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式II表示的化合 物，式II中： R2代表环丙基，卤素。4. 根据权利要求3所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式II中R$环丙基，结构 式如式3所示：5. -种式3化合物的制备方法；包括： (a)在一定温度下，第一种溶剂及第一种碱共存环境中，式1化合物与式2化合物结合 生成式3化合物；其中： 第一种溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷及甲苯一 种或几种； 第一种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、NaH、三乙胺、 三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种 温度选自：-20-100°C中的一种或几种。6. -种式4化合物的制备方法；包括： (b) 式3化合物在第二种溶剂中，一定温度下，式3化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲 基缩醛生成式4化合物； 其中：反应（b)中：第二种溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、二 氯甲烷、DMF及DMSO中的一种或几种。7. -种式6化合物的制备方法，包括： (c) 在第三种碱作用下，式4化合物与式5化合物接触牛成式6化合物： 其中：反应（c)中第三种碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、NaH、三乙胺、三乙烯二胺、N，N-二异丙基乙胺中的一种或几种。8. -种式7化合物的制备方法，包括： (d) 在溴化试剂存在条件下，式6化合物转变成式7化合物； 其中：反应（d)中溴化试剂选自液溴、NBS、DBBA、DBI、二溴海因、PBr3&TBAB中的一种或几 种。
【专利摘要】本发明提供了一种[5-溴-4-（4-环丙基萘-1-基）-4H-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-？乙酸甲酯的新制备方法及其中间体4-（4-环丙基萘-1-基）-2,4-二氢-[1,2,4]三唑-3-酮，该中间体用于合成抗痛风药Lesinurad，具有经济性、环保性、高效性及产率高等优点，能够大规模的实现工业化生产。
【IPC分类】C07D249/12, C07C281/06
【公开号】CN105017168
【申请号】CN201510375929
【发明人】易加明, 陶春蕾, 邵凤, 束超, 徐怀友, 王慧
【申请人】安徽万邦医药科技有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年7月1日