一种4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硫代-[1,2,4]三唑烷-3-酮的制备方法及其中间体（4-环丙 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成抗痛风药Lesinurad所用到的中间体4- (4-环丙基 萘-1-基)-5-硫代-[1，2, 4]三唑烷-3-酮及其制备方法，中间体（4-环丙基萘-1-基)- 氨基甲酸乙酯及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 痛风是以单钠尿酸盐（MSU)沉淀所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和尿 酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。是一种促进尿酸排泄口服药，可抑制肾脏近端小 管尿酸转运子URATl ;Lesinurad (RDEA594)也是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，被批准用于痛 风的高尿酸治疗，Lesinurad和Febuxostat联合治疗的耐受性良好，并可明显降低尿酸。
[0003] 外国专利 W02009070740A2、US2010056464A1、W02011085009A2 及相关专利报道 了 Lesinurad的合成路线，但这些方法大多使用了硫光气，不易大规模生产。中国专利 CN102040546A从4-环丙基-1-萘醛出发经过三步合成Lesinurad中间体异氰酸酯，此法合 成路线较长，总收率偏低。中国专利以4-环丙基-1-萘胺为起始原料合成Lesinurad，此 "萘胺法"操作极为不方便，对环境冲击力大，劳动保护成本较高。
【发明内容】
[0004] 相应的，本发明提供了一种合成Lesinurad的新中间体4- (4-环丙基 萘-1-基)-5-硫代-[1，2, 4]三唑烷-3-酮和（4-环丙基萘-1-基)-氨基甲酸乙酯及其 制备方法。该中间体及其制备过程对环境的冲击力小，适合规模化生产。
[0005] 本发明涉及制备Lesinurad的新中间体4- (4-环丙基萘-1-基）-5-硫代- [1，2, 4]三唑烷-3-酮及其制备方法； 本发明涉及制备Lesinurad的新中间体（4-环丙基萘-1-基）-氨基甲酸乙酯及其制 备方法。
[0006] 在1实施案例中，本发明提供了 一种式3化合物的制备方法；包括： (a)在加热条件下，铜催化剂，配体及第一种碱共存环境中，式1化合物与式2化合物结 合生成式3化合物；
其中： 铜催化剂选自 Cu (OAc)2、CuOAc、异丁酸铜、CuCl、CuBr、CuI、CuC104、Cu(N0 3)2、CuFAP 和CuSO4中的一种或几种； 配体选自Pyridine、TEA、TMEDA、8 -羟基喹啉、邻菲罗啉及三乙烯二胺中的一种或几 种； 第一种碱选自K2C03、K3PO^ Cs 2C03中的一种或几种。
[0007] 在2、3、4实施案例中，本发明提供了一种式7化合物的制备方法；包括： (b) 式3化合物在第一种有机碱及溶剂环境中与二硫化碳接触，生成式4化合物；
(c) 式4化合物在一定反应温度下及第二种有机碱环境中与肼盐接触，反应生成式5化 合物； 其中： 反应（b)中：第一种有机碱选自TEA、三乙烯二胺及二异丙基乙胺中的一种或几种； 溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、DMF及DMSO中的一种或几种；反应温度选自 0_50°C中一种或几种； 反应（c)中：第二种有机碱选自TEA、三乙烯二胺及二异丙基乙胺中的一种或几种；肼 盐选自硫酸肼、二盐酸肼及水合肼中一种或几种；反应温度选自0-100 °C中的一种或几 种。
[0008] 实施例1 :(4-环丙基萘-1-基）-氨基甲酸乙酯的制备 称取（17. 5 g;197 mmol)氨基甲酸乙酯，（58. 6 g;236 mmol)4_环丙基-1-溴萘，（6. 2 g ;10%mmol)CuI2，（81. 6 g ;3 eq) K2CO3，（5. 7 g ;20%mmol)8-羟基喹啉加入 500 mL 三口 瓶中，加入140 mL甲苯，氮气保护，升温至回流，LC跟踪反应，约18 h原料低于3%，将反应 液冷却至30 °C左右，将不溶物滤除，滤液转移至1000 mL三口瓶中，反应液降至10 °C下， 滴入400 mL纯化水，10下搅拌1.5 h，抽滤，用200 mL纯化水洗两次，80 °C真空干燥，得类 白色固体32. 7 g，收率65%。
[0009] 实施例2 :4- (4-环丙基萘-1-基）-5-硫代-[1，2, 4]三唑烷-3-酮的制备 称取（5. 2 g;20 mmol) (4-环丙基萘-1-基)-氨基甲酸乙酯，（7. 6 g;100 mmol)CS2， (6. I g;3eq) TEA加入100 mL单口瓶中，加入50 mL甲苯，35-40 °C下搅拌反应，LC跟踪， 约24 h原料完全转化，抽滤，用25 mL甲苯洗两次，35 °C下真空干燥2h，取出固体，全部 投入100 mL单口瓶中，加入（2.1 g;20 mmol)二盐酸肼，（10.3g;5eq)二乙烯三胺，用50 mL甲苯将二盐酸肼完全洗入，升温至80 °C，搅拌4 h，将反应液降温至10 °C下，滴入30 mL IN盐酸，搅拌5h，抽滤，用50 mL纯化水洗3次，80 °C真空干燥，得类白色固体4.5 g，收率 85%〇
[0010] 实施例3 :4- (4-环丙基萘-1-基）-5-硫代-[1，2, 4]三唑烷-3-酮的制备 称取（5.2 g;20 mmol) (4-环丙基萘-1-基）-氨基甲酸乙酯，（3.8g;50 mmol)CS2， (6. I g;3eq) TEA加入100 mL单口瓶中，加入50 mL甲苯，35-40 °C下搅拌反应，LC跟踪， 约24 h原料完全转化，抽滤，用25 mL甲苯洗两次，35 °C下真空干燥2h，取出固体，全部 投入100 mL单口瓶中，加入（2.1 g;20 mmol)二盐酸肼，（10.3g;5eq)二乙烯三胺，用50 mL甲苯将二盐酸肼完全洗入，升温至80 °C，搅拌4 h，将反应液降温至10 °C下，滴入30 mL IN盐酸，搅拌5h，抽滤，用50 mL纯化水洗3次，80 °C真空干燥，得类白色固体2.2 g，收率 40% 〇
[0011] 实施例4 :4- (4-环丙基萘-1-基）-5-硫代-[1，2, 4]三唑烷-3-酮的制备 称取（5. 2 g;20 mmol) (4-环丙基萘-1-基)-氨基甲酸乙酯，（7. 6 g;100 mmol)CS2， (6. I g;3eq)TEA加入100 mL单口瓶中，加入50 mL甲苯，35-40 °C下搅拌反应，LC跟踪，约 24 h原料完全转化，抽滤，用25 mL甲苯洗两次，35 °C下真空干燥2h，取出固体，全部投入 100 mL单口瓶中，加入（2. I g ;20 mmol)二盐酸肼，（4. Ig ;2eq)二乙烯三胺，用50 mL甲苯 将二盐酸肼完全洗入，升温至80 °C，搅拌4 h，将反应液降温至10 °C下，滴入30 mL IN盐 酸，搅拌5h，抽滤，用50 mL纯化水洗3次，80 °C真空干燥，得类白色固体0.9 g，收率15%。
【主权项】
1. 一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式I表示的化合 物， 式I中：R代表H，COR1或Ci3烷烃，其中R1代表Ci3烧烃；或者R代表CH2R2,其中R2代表酯基，CN，CH20H; R3代表环丙基，卤素。2. 根据权利要求1所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式I中R3环丙基，R为H， 结构式如式5所示：3. 一种Lesinurad中间体，其特征在于：所述Lesinurad中间体为通式II表示的化合 物， 式II中：R3代表环丙基，卤素； R4代表H或Ci3烧烃。4. 根据权利要求3所述的Lesinurad中间体，其特征在于：式II中R3环丙基，R4为 CH2CH3，结构式如式3所示： ,3::5. -种式3化合物的制备方法；包括： (a) 在加热条件下，铜催化剂，配体及第一种碱共存环境中，式1化合物与式2化合物结 合生成式3化合物； %：其中： 铜催化剂选自Cu(0Ac)2、CuOAc、异丁酸铜、CuCl、CuBr、CuI、CuC104、Cu(N03)2、CuFAP和CuS04中的一种或几种； 配体选自Pyridine、TEA、TMEDA、8 -羟基喹啉、邻菲罗啉及三乙烯二胺中的一种或几 种； 第一种碱选自K2C03、1^04及Cs2C03中的一种或几种。6. -种式5化合物的制备方法；包括： (b) 式3化合物在第一种有机碱及溶剂环境中与二硫化碳接触，生成式4化合物； (c) 式4化合物在一定反应温度下及第二种有机碱环境中与肼盐接触，反应生成式5化 合物； 其中：反应（b)中：第一种有机碱选自TEA、三乙烯二胺及二异丙基乙胺中的一种或几种； 溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、DMF及DMSO中的一种或几种；反应温度选自 0_50°C中一种或几种； 反应（c)中：第二种有机碱选自TEA、三乙烯二胺及二异丙基乙胺中的一种或几种；肼
【专利摘要】本发明提供了一种4-（4-环丙基萘-1-基）-5-硫代-[1,2,4]三唑烷-3-酮的制备方法及其中间体（4-环丙基萘-1-基）-氨基甲酸乙酯，该中间体用于合成抗痛风药Lesinurad，具有经济性、环保性、高效性及产率高等优点。
【IPC分类】C07C269/06, C07D249/12, C07C271/30
【公开号】CN105017169
【申请号】CN201510384867
【发明人】易加明, 陶春蕾, 邵凤, 杨欣怡, 束超, 徐怀友
【申请人】安徽万邦医药科技有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年6月30日