苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用图
【专利说明】苯并咪唑衍生物及其制法和药物组合物与用途 发明领域
[0001] 本发明涉及式I所示新的苯并咪唑衍生物，其可药用盐，及其制备方法，含有一个 或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗肿瘤疾病方面的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 最近几年，由于对酶和其它一些与疾病相关的生物分子的认识的提高，极大地促 进了治疗疾病的新药的发现或发展，蛋白激酶就是一种广泛研究的重要的一类，它是一个 大家族，与细胞内各种信号转导过程的控制有关。由于它们的结构和催化功能的保守性它 们被认为从一个共同的祖先基因进化而来。几乎所有激酶都含有一个相似的250-300个氨 基酸催化域。这些蛋白激酶按照磷酸化底物的不同被分成多个家族，如蛋白酪氨酸激酶，蛋 白丝氨酸/苏氨酸激酶，类脂等。一般，蛋白激酶通过影响一个磷酰基从一个核苷三磷酸转 移到一个与信号转导途径相关的蛋白受体来介导细胞内信号转导。这些磷酰化事件作为分 子开关调节靶蛋白的生物功能，最终被激发对各种细胞外和其它刺激作出反应。激酶存在 于多层信号转导路径中，受体酪氨酸激酶位于肿瘤血管生成信号转导路径的上游及肿瘤细 胞信号转导路径的上游。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶位于肿瘤及肿瘤血管生成细胞的信号转 导路径的下游。研究表明通过在上游阻滞VEGFR及TOGF受体，在下游阻滞Raf/MEK/ERK，能 够同时减少肿瘤的血管生成并抑制肿瘤细胞的复制，从而阻碍肿瘤的生长。
[0004] 另外，干细胞（Stem cell，SC)是一类具有自我更新和分化潜能的细胞，分为胚胎 干细胞和成体干细胞（ASC)。癌症可能起源于正常ASC的恶性转化。当正常ASC由于遗传 或外界因素致突变时，其自我更新的通路调节发生异常，分化成熟障碍或去分化，转化成sc 样的癌细胞。因此科学家曾提出一种假设，癌组织中存在一小群干细胞特性的细胞，称为sc 样癌细胞，即癌于细胞（cancer stem cell, CSC)或肿瘤干细胞。研究认为，Sc自我更新过 程中的异常信号调节，导致其无限制的生长，产生CSC，很可能是肿瘤发生的至关重要的早 期事件。调节SC自我更新过程的信号转导通路主要有Hh (Hedgehog)，wnL/beta -catenin 和Notch等，这些通路参与造血SC、神经SC和乳腺Sc等的自我更新过程。在啮齿类动物模 型中，这些信号转导通路的异常调节引起肿瘤的发生；实验证明在某些人类肿瘤的发生过 程中这些通路的异常调节也起重要作用。
[0005] 近年研究认为，肿瘤干细胞（CSC)的形成依赖于基因突变和表观遗传基因表达或 活性异常，表观遗传学修饰能通过改变基因或信号通路的开关状态，赋予细胞恶性表型， 并将其传递给子代。表观遗传修饰调节CSC的多能性，与CSC自我更新、转移和治疗抵抗相 关，并可通过多种机制沉默抑癌基因，被认为是介导肿瘤基因异常沉默的主要载体。表观遗 传学修饰可通过相关抑制剂阻滞染色质修饰酶的作用来逆转肿瘤进程，使其成为现今肿瘤 治疗领域具有前途的研究方向。
[0006] 在肿瘤细胞的众多表观遗传修饰酶中，H3K27甲基化酶EZH2 (enhancer of zeste homolog2)是重要的一种。EZH2是1996年发现的果蝇zeste增强子[E(Z)]的人类同源物， 定位于染色体7q35,长度覆盖近40kb，包含20个外显子，开放读码框分布19个外显子，在 胚胎早期发育时普遍存在，可调节组蛋白H3K27甲基化，主要维持基因的表达处于抑制状 态。目前已发现多种肿瘤中EZH2对于CSC的自我更新、维持和分化是必需的。
[0007] 肿瘤是和蛋白激酶介导事件引发的不正常的细胞反应相关联的。因此发现和寻找 蛋白激酶抑制剂作为治疗肿瘤药物是非常必要的。另外，控制CSC自我更新过程的信号转 导通路的调节对于抑制肿瘤转移也是非常重要的。虽然许多发明对本领域作出了很大贡 献，但为改进药物治疗效果，本领域仍在继续研究。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供通式I所示的新的苯并咪唑衍生物，其可药用盐。
[0009] 本发明的另一目的在于提供通式I所示的新的苯并咪唑衍生物的制备方法。
[0010] 本发明的再一目的在于提供一种含有通式I所示的新的苯并咪唑衍生物的药物 组合物。
[0011] 本发明的又一目的在于提供该类化合物在抗癌药物中的用途。
[0012] 为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
[0013] 本发明是涉及具有通式I所示的下列结构新的苯并咪唑衍生物或其可药用盐
[0014]
[0015] 式中：Rl可选自氢、卤素、C5-C10的芳基、C2-C10的杂芳基、取代的C5-C10芳基、 取代的C2-C10杂芳基；
[0016] 取代基选自：卤素、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、硝基、氨 基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、苯基、Cl-Cio的烷基、 C3-C8的环烷基、C2-C8的杂环烷基、取代的苯基、取代的Cl-ClO烷基、取代的C3-C8环烷 基、取代的C2-C8杂环烷基，其中取代基选自：C1-C6的烷基、C3-C8的环烷基、C2-C8的杂环 烷基、取代的C2-C8的杂环烷基，其其中取代基选自：C1-C6的烷基、C3-C8的环烷基；
[0017] R2可选自氢、卤素、Cl-ClO的烷基、C3-C8的环烷基、取代的Cl-ClO烷基、取代 的C3-C8环烷基，取代基选自 ：卤素、C1-C6的烷基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、 乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、 C3-C6环烷基。
[0018] Rl较优选自氢、氟、氯、溴、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻 唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 噁唑基、取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁 唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的 苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基、取代的苯并噁唑基；
[0019] 取代基较优选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、 硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪 基、四氢吡咯基、苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C2-C6杂环烷基、 取代的苯基，其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的C2-C6的杂环烷基，其 其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、 环己基；
[0020] R2较优选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基，取代基选自：卤 素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、 乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、 C3-C6环烷基。
[0021] Rl更优选自氢、氟、氯、溴、苯基、萘基、批啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻 唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并 噁唑基、取代的苯基、取代的萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁 唑基、取代的噻唑基、取代的吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的 苯并咪唑基、取代的苯并噻唑基；
[0022] 取代基更优选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、 硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、酯基、甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪 基、四氢吡咯基、苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C2-C6杂环烷基、 取代的苯基，其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的吗啉基、取代的哌啶基、 取代的脈嚷基、取代的四氢!批略基，其其中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异 丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；
[0023] R2更优选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基，取代基选自：氟、 氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、 乙酰基、氰基、硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、C3-C6环烷基。
[0024] Rl特优选自氢、氟、氯、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑 基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、Π 引哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、取代的苯基、取代的 萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的 吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基、取代的苯并咪唑基、取代的苯并噻唑 基；
[0025] 取代基特优选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、 硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁 基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、 苯基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的C2-C6杂环烷基、取代的苯基，其 中取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、 吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的哌啶基、取代的哌嗪基，其其中取代基选自：甲 基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；
[0026] R2特优选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、取代的C1-C6的烷基、取代的C3-C6环烷基，取代基选自：氟、氯、 甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰 基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、C3-C6环烷基。
[0027] Rl最优选自氢、氟、氯、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑 基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、Π 引哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、取代的苯基、取代的 萘基、取代的吡啶基、取代的嘧啶基、取代的咪唑基、取代的噁唑基、取代的噻唑基、取代的 吡嗪基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡咯基；
[0028] 取代基最优选自：氟、氯、溴、三氟甲基、羟基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、氰基、 硝基、氨基、甲氨基、二甲氨基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁 基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、苯基、取 代的C1-C4的烷基、取代的C3-C6环烷基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基、取代的苯基，其中 取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗 啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡咯基、取代的哌嗪基、取代的哌啶基，其其中取代基选自：甲 基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基；
[0029] R2最优选自氢、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环 丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、环戊甲基、环丁甲基、环丙甲基、环己甲基、环戊乙基、环丁 乙基、环丙乙基、环己乙基、新戊基、戊基、己基、庚基、戊-3-基、丁 -2-基。
[0030] 本发明最优选的化合物选自如下群组：
[0031] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2，-二氢吡啶-3-基）甲基）-6-(6-(4-甲基哌 嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0032]
[0033] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2，-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-甲基-6-(6-(4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0034]
[0035] N-((4, 6-二甲基-2-氧代_1，2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-异丙基-6-(6-(4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0036]
[0037] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-环丙基-6-(6-(4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0038]
[0039] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-正丙基-6-(6-(4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0040]
[0041] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1,2,-二氢吡啶-3-基）甲基）-2-新戊基-6-(6-(4-甲 基哌嗪-1-基）吡啶-3-基）-IH-苯并咪唑-4-甲酰胺
[0042]
[0043] N-((4, 6-二甲基-2-氧代-1，2,-二氢吡啶-3-基