一种氨曲南化合物及其制剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种氨曲南化合物及其制剂。
【背景技术】
[0002] 氨曲南（aztreonam)化学名为[2S_[2a，3f3 (2)]]-2-[[[1-(2-氨基_4-噻唑 基）-2-[(2-甲基-4-代-1-磺基-3-氮杂环丁烷基）氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧 代]-2-甲基丙酸，{[2S_[2, 3 (Z) ] ] _2_[ [ [I- (2-amin0-4_thiazolyl) _2_[ (2-methyl_4-0 x0-1-sulf0-3-azetidinyl)amino]-2-〇xoethylidene]amino]oxy]-2-methyl propanoic acid}。1978年从美国新泽西州土壤菌紫色杆菌Chromobacterium violaceum的培养液中 首先发现，是第1个用于临床的单环酰胺类（Monobactams)的新型内酰胺抗生素，主要通过 抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，对杆菌细胞膜上的青霉素结合蛋白3 (PBP-3)有 高度亲合力，使细菌细胞的分裂受阻而形成丝状体，从而导致细菌体溶解死亡，对严重泌尿 道和胆道感染有效、安全。
[0003] 氨曲南是一种白色或微黄色多晶型粉末，具有多种晶型目前已知的晶体结构形式 有4种，即α型、β型、γ型和δ型。其中，α晶型的氨曲南是含水结晶体，通常包含 7%~14%水分，存储稳定性差，因此需将其转化成β晶型的氨曲南，后者是无水的，具有 防潮和良好的流动性等特点，更适合于作为药用制剂的原料药。
[0004] β晶型的氨曲南通常以α晶型的氨曲南转化得到，目前报道的生产方法，主要有 以下几种：
[0005] 1)将α晶型氨曲南在55°C~60°C下溶解于甲醇和乙醇，α晶型氨曲南短暂溶 解之后很快结晶自然形成β晶型氨曲南。该方法由于α晶型氨曲南在溶剂中的转型时间 短，不能进行活性炭脱色和除菌过滤，不适合于无菌原料药的生产。
[0006] 2)将α晶型氨曲南溶于乙醇中，加入三乙胺使其转化成三乙胺盐，经除菌过滤后 再加入无水氯化氢溶液，使其结晶为β晶型氨曲南。此方法虽有改进，能进行无菌过滤，但 在成品中产生了三乙胺盐酸盐杂质，影响产物纯度。
[0007] 3)在偶极性非质子溶剂（如乙腈）中加入黏结剂对α晶型氨曲南进行处理，得到 氨曲南黏结衍生物的溶液；然后加入乙醇，得到β晶型氨曲南结晶，该方法的产率很低。
[0008] 4)在-KTC~15°C的温度下，将α晶型氨曲南溶于无水乙醇中，然后除菌过滤，再 将溶液加热至50°C~55°C，使其析晶，得到β晶型氨曲南。由于低温下α晶型氨曲南在 乙醇中的溶解度小，所以乙醇的用量很大，工业化效率低，且不利于环保。
[0009] 5)将α晶型氨曲南溶于无水乙醇与丙酮的混合液中，除菌过滤后再升温并长时 间搅拌，使其结晶生成β晶型氨曲南。此方法使用的混合溶媒不易回收，且溶媒用量较大。
[0010] 6)将α晶型氨曲南于6°C~8°C溶于无水乙醇中，加入活性炭，搅拌15min，依次 用普通滤纸和〇.2μπι微膜过滤。滤液中加入β晶型氨曲南晶种，于5°C~KTC剧烈搅拌 7h，析出固体，过滤，滤饼用冷无水乙醇洗涤，于45°C减压干燥8h，得β晶型氨曲南。此方 法存在低温下α晶型氨曲南乙醇中的溶解度小，乙醇的用量很大，工业化效率低，且长时 间的低温搅拌的问题，也不适合于产业化。
[0011] 为了进一步提尚氣曲南的性能，提尚制剂临床实际应用的效果，特提出本发明。
【发明内容】
[0012] 本发明的首要发明目的在于提出了一种氨曲南化合物。
[0013] 本发明的另一方面目的在于提出了含有该氨曲南化合物的药物组合物。
[0014] 为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
[0015] -种氨曲南化合物，该氨曲南化合物为氨曲南一水合物，其结构式如式（I)所示：
[0016]
[0017] 其中，氨曲南一水合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所 示；
[0018] 本发明的氨曲南化合物的制备方法为：
[0019] 1.将氨曲南进行研磨，过200~300目筛，加入到90~95%的甲醇溶液中，边搅 拌边升温至40~45°C ;加入活性炭，搅拌10~20分钟后无菌过滤；其中氨曲南可选用α 或β晶型；
[0020] 2.边搅拌边加入乙酸乙酯，同时降温至-5°C~5°C ;
[0021] 3.混合溶剂加完后，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥4~8小时，得到 氨曲南一水合物。
[0022] 其中，本发明的制备方法的优选技术方案为：
[0023] 在步骤（1)中，氨曲南粗品与甲醇溶液的重量比为1 :20~30 ;搅拌速度为240~ 360转/分钟；
[0024] 在步骤⑵中，搅拌速度为120~240转/分钟；乙酸乙酯的重量为氨曲南甲醇溶 液重量的2~4倍，加入速度为60~80毫升/分钟；降温速度为1~2°C /小时。
[0025] 本发明还涉及一种含有上述氨曲南化合物的药物组合物，该药物组合物的剂型为 注射制剂或吸入制剂。其中，注射制剂的剂型选自无菌粉针、冻干粉针和水针，吸入制剂的 剂型选自吸入溶液或吸入粉雾剂。
[0026] 下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
[0027] 本发明提出了一种氨曲南的一水合物，性状为白色结晶性粉末，该水合物在常温 干燥条件下，不会发生结晶水的流失。本发明的氨曲南证实含有一个结晶水，并对其进行如 下研究：
[0028] 1.元素分析
[0029] 取本发明制备得到的氨曲南一水合物进行元素分析，采用美国Perkin-Elmer公 司 PE 2400 II 元素分析仪，元素分析（％ )测定值：C(34.430)，Η(4·225)，Ν(15·450)， 0(31.755)，S(14. 140);与元素分析的理论值相符，元素分析（％ )理论值为：C(34. 432)， Η(4· 223)，Ν(15· 448)，0(31. 758)，S(14. 141)。
[0030] 2·差热分析及热重分析
[0031] 取本发明制备得到的氨曲南一水合物进行差热分析，结构表明，本发明在130°C~ 150°C之间有吸热峰，证明样品中含有结晶水。其热重分析图显示其140°C左右快速的失去 一个分子的结晶水，并在130Γ之前无明显重量变化，证实其失去的水分子为结晶水分子， 而非游离水分子。
[0032] 3.干燥失重及水分分析
[0033] 取本发明制备得到的氨曲南一水合物在220°C干燥至恒重，失重为3. 98%;采用卡 式水分测定仪测定本发明的氨曲南一水合物的失重为3. 98%，与理论值3. 97%相符。
[0034] 4. HPLC纯度检测
[0035] 经HPLC纯度检测，本发明制备得到的氨曲南一水合物的纯度为99. 85~99. 95%， 溶剂含量微量（〈0.001% )。
[0036] 5.熔点检测
[0037] 取本发明制备得到的氨曲南一水合物检测熔点，熔点为238°C。
[0038] 6.粒径检测
[0039] 经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明制备得到的氨曲南一水合物的 主粒径为150~250 μ m，分布宽度为70~350 μ m。
[0040] 7.晶型检测
[0041] 取本发明制备得到的氨曲南一水合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍 射图如图1所示，其以2 Θ ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在4.2°、7. 8°、9.0°、 17. 0°、19. 0°、22. 5°、24. 7°、26. 0°、34. 0°处显示有特征峰。该晶型经水溶解后，不会 发生晶型的变化。
[0042] 8.生物利用度
[0043] 取本发明制备得到的氨曲南一水合物进行药物动力学研究，本发明的氨曲南一水 合物经肌注Ig, 0. 8小时血浓度达峰值，为49. 7mg/ml (高于现有技术的中的44. 6mg/L)，半 衰期约1. 9小时；静注lg，10分钟血药浓度约为148m/ml (高于现有技术的中的134mg/L)， 半衰期约1. 6小时。
[0044] 9.吸湿性
[0045] 取本发明制备得到的氨曲南一水合物进行吸湿性试验，证实本发明的氨曲南一水 合物不易吸湿，在潮湿环境下放置重量无明显变化。
[0046] 氨曲南为内酰胺类药物，其单酰胺环易开环，形成杂质，并且开环后易发生自 身聚合，形成高分子聚合物，从而降低药物含量，导致药物效价降低，使氨曲南的杀菌和抑 菌效果降低，并且高聚物会引起内源性过敏反应。本发明制备得到的氨曲南一水合物的稳 定性更好，其稳定性大大提升，不易开环分解，其聚合物含量微量。本发明的无菌粉针制剂 采用氨曲南与L-精氨酸混合制备，从而增加氨曲南的溶解度和溶解速度，并可以调节曲南 的PH值。并且，其本发明制备得到氨曲南一水合物较小粒径的水合物晶体，并且晶体粒度 分布非常集中，大小均匀一致，流动性好，无引湿性，粉碎后的流动性良好，更加适合用于制 备无菌粉针制剂和吸入粉末。
[0047] 采用本发明晶型制备得到的无菌粉针和冻干粉针，