一种手性螺环异特窗酸衍生物及其制备
【技术领域】
[0001] 本发明涉及合成基于3, 3'-0xindole的手性螺环异特窗酸衍生物的方法。具体方 法是由廉价易得的誰红衍生物和α _酮酸酯为原料，以Quinine衍生物（Q-9-PHN-6' -OH) 为催化剂，二氯甲烷或者1，2-二氯乙烷为溶剂，在低温下发生多步串联反应来获得手性螺 环异特窗酸衍生物。
【背景技术】
[0002] 异特窗酸结构广泛的存在于许多天然的以及具有生物活性的非天然化合物中， 在这类化合物中，含有手性季碳中心的螺环异特窗表现出非常优异的生物活性。如氯丝 菌素（Chlorothricin)能够有效的抑制革兰氏菌，以及可以作为非竞争性的丙酮酸羧化 酶（Pyruvate carboxylase)抑制剂；Pityriarubins B/C分离自亲脂性的酵母糠批马 拉色菌（Malassezia Furfur)培养液中，能够高选择性的抑制人类粒性白血球（Human Granulocytes)的氧化粹发（Oxidative burst)
[0004] 由于异特窗酸衍生物潜在的生物活性，这类化合物在过去十多年来，一直是人们 研究的热点，虽然到目前为止取得了很大的进展，但是在已经公开的文献中人们研究的比 较多的是简单的异特窗酸衍生物（非螺环、非季碳手性中心）的不对称合成（文献I : (a) Dambruoso,P. ；Massi,A. ；Dondoni, A. Org. Lett. ,2005, 7,4657 ； (b)Lee,D. ；Newman,S. G.； Taylor, M. S. Org. Lett. ,2009,11,5486 ；(c) Vincent, J. M. ；Margottin, C. ；Berlande, M.； Cavagnat,D. ；Buffeteau,T. ；Landais,Y.Chem. Commun. ,2007,4782 ； (d)Zhang,B. ；Jiang, Z. ；Zhou, X. ；Lu, S. ；Li, J. ；Liu, Y. ；Li, C. Angew. Chem. , Int. Edit. 2012, 51，13159 ; (e)Chen，H.S. ;Ma，X.P. ;Li，Z.M. ;Wang，Q.R. ;Tao, F.G.Arkivoc2009,87.)但是，对于 螺环异特窗酸类衍生物来说，目前只有一篇非手性合成的文献报道（文献2 :Gein，V. L.; Levandovskaya, E. B. ;Vichegjanina, V. Ν· Chem. Heterocycl. Compounds2010,46,931.),据 我们所知，手性催化合成光学纯的这类螺环异特窗酸衍生物至今尚未有文献报道。
[0005] 此外，由于螺环异特窗酸衍生物3含有3, 3'-Oxindole骨架的结构，根据oxindole 化学（文献 3 :(a)Dalpozzo，R. ;Bartoli，G. ;Bencivenni，G.Chem.Soc.Rev.2012,41， 7247 ；(b) Singh, G. S. ；Desta, Z. Y. Chem. Rev. 2012,112,6104 ； (c) Hong, L. ；ffang, R. Adv. Synth.Catal.2013,355，1023)以及组合药物化学的原理（文献 4:Gemma，S. ;Campiani， G. ；Butini, S. ；Joshi, B. P. ；Kukreja, G. ；Coccone, S. S. ；Bernetti, M. ；Persico, M.； Nacci, V. ；Fiorini, I. ；Novellino, E. ；Taramelli, D. ；Basilico, N. ；Parapini, S.； Yardley,V. ;Croft,S. ；KelIer-Maerki, S. ；Rottmann, M. ；Brun, R. ；Coletta, M. ；Marini, S. ;Guiso，G. ;Caccia，S.;卩已1:1:〇1'1188〇，（1]\]\16(1.〇16111.2009,52,502.)，其可能是药物筛选 中一个非常潜在的具有生物活性的药效团。
[0006] 本专利首次介绍了以a -酮酸酯作为亲核试剂，靛红衍生物作为亲电试剂，在金 鸡钠碱衍生物（Q-9-PHN-6' -OH)催化的条件下以非常优秀的收率和对映体选择性获得螺 环异特窗酸衍生物3。该方法原料廉价易得，操作简便。
【发明内容】
[0007] 本发明涉及一种制备手性光学纯螺环异特窗酸衍生物的方法。
[0008] 本发明有以下优点：
[0009] 1.反应原料廉价易得；
[0010] 2.不对称催化合成手性螺环异特窗酸衍生物3,操作简单，收率和对映体选择性 都十分优秀；
[0011] 3.产物3具有潜在的药物活性筛选价值。
【附图说明】
[0012] 图1是化合物3a'的1H NMR表征数据；
[0013] 图2是化合物3a'的13C NMR表征数据；
[0014] 图3是化合物3a'的HRMS表征数据；
[0015] 图4是化合物3a的HPLC表征数据（分别为消旋体HPLC图及催化的手性产物HPLC 图，因为TBS硅醚衍生化并不影响ee值，所以所测的数据等效于3a'的ee值）；
[0016] 图5是单晶数据3k'的单晶结构图。
【具体实施方式】
[0017] (1)参照文献，经一步高收率的合成N-三苯甲基保护的靛红衍生物（文献5: Shintani, R. ；Takatsu, K. ；Hayashi, T. Chem. Commun.，2010,46,6822)(式 2,反应方程式 1);
[0018] (2)参考文献，经一步高收率的合成α -酮酸正丙酯（文献6 :Raimondi，W.;
[0019] 反应方程式 Basle, 0. ；Constantieux,T. ；Bonne,D. ；Rodriguez, J.Adv. Synth. Catal. 2012,354,563.) (式2,反应方程式2)
[0020] 反应方程式
[0021 ] (2)由上述原料，不对称催化合成螺环异特窗酸衍生物3 (式3)
[0022]
[0023] 反应方程式见图式3,在含有催化剂（IOmol % )的二氯甲烷（0.5mL)中加入 0.1 mmol靛红衍生物1，完全溶解后，在零下5到10度的冷浴中冷却15分钟，然后再加入 相应的α-酮酸酯（〇.2mmol)，稍微摇震后，在同样的温度下静止反应48-72小时直到反应 体系变成浅红色或者无色体系，二氯甲烷稀释后，直接进行柱层析（乙酸乙酯：石油醚= 1 : 3)得到相应的手性异特窗酸衍生物3,测试ee值。
[0024] 根据已知文献报道，异特窗酸类化合物因为含有自由的酸性羟基而容易吸附在硅 胶上而导致这类化合物的分离收率的重现性不好（文献7 :(a)Juhl，K. ;Gathergood，N.; Jorgensen, K. A. Chem Commun2000,2211 ；(b)Gathergood, N. ；Juhl, K. ；Poulsen, T. B.； Thordrup，K. ; Jorgensen, K. A. Org. Biomol. Chem.，2004, 2,1077.)因此，并列进行 TBS 保护 的实验，以获得较高的分离收率（式4):
[0026] 第一步反应完成后，用体系用2mL DCM稀释，羟基进行TBS保护，直接加入咪唑： 0. 5mmol，TBSCl :0. 35mmol，隔夜反应，反应完成之后，加入水淬灭反应体系，二氯甲烷萃取 (5mLX3)，合并有机相，Na2SO 4干燥，旋蒸，残留物再次进行柱层析（石油醚：乙酸乙酯= 10 : 1)得到TBS保护的螺环异特窗酸衍生物3'。
[0027] 实施例1
[0028]
[0029] 普通玻璃反应管中进行反应，加入0.0 lmmol催化剂（IOmol % )的金鸡钠碱衍生物 (Q-9-PHN-6'-OH)，加入0. 5mL二氯甲烷溶解，然后再往该溶液中加入0.1 mmol la，完全溶解 后，将试管置于-5°C的冷浴中冷却15分钟,然后加入0. 2mmol α -酮酸酯2a,轻微震荡均匀 后，在同样的温度下静止反应48小时，反应体系颜色逐渐由橙红色变成无色时，反应即完 成。加入2mL二氯甲烷稀释，直接进行柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3 : 1)，得到手性螺环 异特窗酸衍生物3a，Rf = 0· 20,90% ee。
[0030] TBS保护产物3a'，分离收率97%。
[0031] 3a'的表征数据如下：
[0032] 1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 34-7. 33 (m，J = 6H)，7. 18-7. 10 (m，9H)，6. 96-6. 85 (m， 3H)，6· 26-6. 24(m，1H)，I. 39(s，3H)，0· 88(s，9H)，0· 18(d，J = 7. 7Hz，6H)
[0033] 13C 匪R(101MHz，CDCl3) δ 171. 56, 168. 83, 144. 72, 141. 52, 139. 58, 134. 31， 130. 07,129. 26,127. 93, 127. 27,124. 32,123. 64,123. 22,116. 80,83. 97,75. 43,25. 64, 18. 32,8. 91, -4. 17, -4. 21
[0034] Enantiomeric excess of the product was determined by chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-Pr0H90 :IOatL OmL/min, λ = 254nm, tmajor = 14. 6min, tminor = 8. 6min,90% ee, [a ]D25 = -10. 89 (c = I. I, in CHCl3))
[0035] HRMS(ESI)m/z calcd for C37H37NO4Si, [M+Na]+:610. 2390, found :610. 2386。
[0036] 实施例2
[0037]
[0038] 合成过程见实施例1，3b用TBS硅醚保护的产物3b '的合成过程见实施例1，95 % ee, Rf = (λ 40 (石油醚：乙酸乙酯=3 : 1)。
[0039] 3b'的分离收率85 %，表征数据如下：
[0040] 1H (400MHz，CDCl3) δ 7. 42-7. 39 (m，6H)，7. 30-7. 21 (m，9H)，6. 96-6. 90 (m, 2H)，6· 29(dd，J = 7· 5,1. 5Hz，1H)，I. 58(s，3H)，0· 99(s，9H)，0· 30(s，3H)，0· 25(s，3H)
[0041] 13C 匪R(101MHz，CDCl3) δ 171. 10, 168. 50, 146. 45, 141. 18, 140. 92, 132. 36， 132. 19,130. 87,129. 26, 128. 00,127. 42,124. 16,120. 22,115. 17,83. 78,75. 75,25. 62, 18. 28,8. 83, -3. 95, -4. 07
[0042] Enantiomeric excess of the product was determined bv chiral stationary phase HPLC analysis using Daicel AD-H(hexanes/i-Pr0H90 ：IOat1.0 mL/min, λ = 254nm, tmajor = 16. lmin, tminor = 9. 2min,95% ee, [a ]D25 = -18. 00 (c = 0. 8, in CHCl3))
[0043] HRMS(ESI)m/z calcd for C37H36ClNO4Si, [M+Na]+:644. 2000, found :644. 2015。
[0044] 实施例3
[0045]
[0046] 合成