二苯基咪唑类抗癌药物晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及具有抗癌作用的药物4-(3, 5-二甲氧苯 基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠的多种新晶型、其制备方法、包含所述晶 型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。
【背景技术】
[0002] 微管是一种由微管蛋白组装的细长而具有一定刚性的圆柱管状结构，广泛存在于 真核生物细胞中，与维持细胞形态、细胞运动和细胞分裂密切相关。例如在有丝分裂的过程 中，微管就扮演着非常关键的作用，微管形成纺锤体，牵拉染色单体移向细胞两极，之后使 细胞中部收缩而分裂为二。癌症以癌细胞无限制、无止境地分裂增生为特征，如果能够抑制 癌细胞的增生，例如破坏癌细胞微管的正常作用，那么就等于破坏了癌细胞的分裂过程，从 而发挥抗癌功效。
[0003] 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠 （Cl 18P)是 一个已知的化合物，具有如下结构：
[0004]
[0005] 该化合物在CN201110422678. 5中已公开，该篇文献以其全部内容引入本文作为 参考。CN201110422678. 5报道了 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑 磷酸酯二钠具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯 基）咪唑磷酸酯二钠为康普瑞汀（combretastatin A4)衍生物，作为肿瘤血管破坏剂，特异 性地作用于肿瘤新生血管，对肿瘤血管的选择性强，对其他组织器官的影响很小，可以避免 传统细胞毒性药物的一些严重不良反应。
[0006] 本领域公知，化合物晶型不同，晶格能也就不同，因此会造成各种理化性质的差 异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质、蒸汽压力等。这些差异可反 映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型，药物不同晶型之间可能存在晶格能 差，从能量角度来说，存在着不稳定型、亚稳定型向稳定型转变的可能。这些差异还可能会 导致其在体内的溶出、吸收不同，进而影响到药物的生物利用度、临床疗效和安全性。
[0007] 因此，研究4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠 的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。
【发明内容】
[0008] 在对化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠 盐（C118P)的晶型研究中，本发明的发明人共发现了十几种新晶型，所述的晶型适合用于 制成药物制剂。
[0009] 本领域知道，用X射线衍射测定化合物的结晶时，由于测定的仪器或测定的条 件等的影响，对于所测得的峰会存在一定的测量误差，例如，2 Θ值的测定误差可为约 ±0.2°，相对强度的测定误差可为±20%。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考 虑在内。
[0010] 本发明的一个目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羟基-4-甲氧基 苯基）咪唑憐酸醋-纳盐的一种命名为晶型B的晶型。
[0011] 本发明提供C118P的晶型B，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2 Θ在4. 4° ±0.2°、 13.Γ ±0.2°、16.5° ±0.2°、17.5° ±0.2°、17.7° ±0.2°、22.8° ±0.2° 处显示 主X-射线衍射峰。
[0012] 具体地，本发明提供C118P的晶型B，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2 Θ在 4.4° ±0. 2°、13. 1° ±0. 2°、16. 5° ±0. 2°、17. 5° ±0. 2°、17. 7° ±0. 2 °、 20. 7° ±0.2°、21. 4° ±0.2°、22. 8° ±0.2° 处显示主 X-射线衍射峰。
[0013] 进一步具体地，本发明提供的C118P的晶型B在衍射角2 Θ为4. 4° ±0. 2° 处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约27.2 ;在衍射角2Θ为 13. Γ ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100;在衍射角2 Θ 为16. 5° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约14. 4;在衍射角 2 Θ为17. 5° ±0. 2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约16. 1 ;在衍 射角2 Θ为17. 7° ±0. 2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约28. 1 ; 在衍射角2Θ为20.7° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约 19.5 ;在衍射角2Θ为21. 4° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度 为约18. 1 ;在衍射角2 Θ为22. 8° ±0. 2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对 强度为约28. 9。
[0014] 在另一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型B具有图1所述的X-射 线衍射图。其峰值见表1，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值 (强度小于5%)在某些情况下可能不存在。
[0015] 表 1
[0016]
[0017] 本发明的一个目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羟基-4-甲氧基 苯基）咪唑憐酸醋-纳盐的一种命名为晶型C的晶型。
[0018] 本发明提供C118P的晶型C，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2Θ为3. 4° ±0.2°、 6.9° ±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
[0019] 具体地，本发明提供的C118P的晶型C在衍射角2 Θ为3. 4 ° ±0. 2 °、 6.9° ±0.2°、17.5° ±0.2°、18.7° ±0.2°、20.9° ±0.2°、24.4° ±0.2° 处显示主 X-射线衍射峰。
[0020] 在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型C在衍射角2Θ为 3.4° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100;在衍射角2 Θ 为6. 9° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约18. 4;在衍射角 2Θ为17. 5° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6. 6;在衍射 角2 Θ为18. 7° ±0. 2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6. 1 ;在衍 射角2Θ为20.9° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约7.4;在 衍射角2Θ为24. 4° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约7.1。
[0021] 在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型C具有图2所述的X-射线 衍射图。其峰值见表2,峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值（强 度小于5%)在某些情况下可能不存在。
[0022] 表 2
[0023]
[0024] 在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型C具有如图3所述的差示 扫描量热曲线（DSC曲线），该曲线显示Cl 18P晶型C在加热时有2个吸热峰，具体地，在约 70°C -IKTC处显示吸热峰，在约IKTC -150°C处显示吸热峰。
[0025] 本发明的一个目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羟基-4-甲氧基 苯基）咪唑憐酸醋-纳盐的一种命名为晶型E的晶型。
[0026] 本发明提供C118P的晶型E，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2Θ为3. 5° ±0.2°、 7.0° ±0.2°、12·Γ ±0.2°、17.6° ±0.2°、24.8° ±0.2°、24.9° ±0.2° 处显示主 X-射线衍射峰。
[0027] 具体地，本发明提供的C118P的晶型E在衍射角2 Θ为3. 5 ° ±0. 2 °、 7.0° ±0. 2°、12. 1° ±0. 2°、12. 8° ±0. 2°、14. 0° ±0. 2°、14. 2° ±0. 2 °、 17.6° ±0.2°、18.1° ±0.2°、18.5° ±0.2°、21.4° ±0.2°、24.8° ±0.2°、 24. 9° ±0.2°、25. 3° ±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
[0028] 在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型E在衍射角2 Θ为 3.5° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100;在衍射角2 Θ 为7.0° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约11. 3;在衍射角 2Θ为12.Γ ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约11.6;在衍 射角2Θ为12.8° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约6. 5; 在衍射角2Θ为14.0° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约 6.6;在衍射角2 Θ为14. 2° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为 约7.6;在衍射角2Θ为17.6° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强 度为约13. 1 ;在衍射角2 Θ为18. Γ ±0. 2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相 对强度为约7.6;在衍射角2 Θ为18. 5±0. 2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相 对强度为约6. 3;在衍射角2Θ为21. 4° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱 线相对强度为约6. 3;在衍射角2Θ为24.8° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有 的谱线相对强度为约12. 1 ;在衍射角2 Θ为24. 9° ±0. 2°处显示X-射线衍射峰，所述峰 具有的谱线相对强度为约12.5;在衍射角2 Θ为25.3° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所 述峰具有的谱线相对强度为约6. 6。
[0029] 在更为具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型E具有图4所述的X-射线 衍射图。其峰值见表3,峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值（强 度小于5%)在某些情况下可能不存在。
[0030] 表 3
[0033] 在另一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型E具有如图5所述的差 示扫描量热曲线（DSC曲线），该曲线显示Cl 18Ρ晶型E在加热时有2个吸热峰，具体地，在 约80°C _120°C处显示吸热峰，在约120°C _170°C处显示吸热峰。
[0034] 本发明的一个目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羟基-4-甲氧基 苯基）咪唑憐酸醋-纳盐的一种命名为晶型F的晶型。
[0035] 本发明提供C118P的晶型F，使用Cu-Ka辐射，其在衍射角2 Θ为3. 4° ±0. 2°、 14.6° ±0.2°、16· 7° ±0.2°、19· 2° ±0.2°、20· 4° ±0.2° 处显示主 X-射线衍射 峰。
[0036] 具体地，本发明提供的C118P的晶型F在衍射角2 Θ为3. 4 ° ±0. 2 °、 6.7° ±0. 2°、14. 6° ±0. 2°、15. 8° ±0. 2°、16. 7° ±0. 2°、17. 4° ±0. 2 °、 17.8° ±0.2°、18.7° ±0.2°、19.2° ±0.2°、20.4° ±0.2°、21.0° ±0.2°、 21.6° ±0.2°、23.9° ±0.2°、24.9° ±0.2°、25.7° ±0.2°、29.4° ±0.2° 处显示 主X-射线衍射峰。
[0037] 在一个具体的实施方案中，本发明提供的C118P的晶型F在衍射角2 Θ为 3.4° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所