二苯基咪唑类抗癌药物晶型a及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药化学领域，具体涉及具有抗癌作用的药物4-(3, 5-二甲氧苯 基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠的一种新晶型、其制备方法、包含所述晶 型的组合物，以及所述晶型或包含所述晶型的组合物在药物制备中的用途。
【背景技术】
[0002] 微管是一种由微管蛋白组装的细长而具有一定刚性的圆柱管状结构，广泛存在于 真核生物细胞中，与维持细胞形态、细胞运动和细胞分裂密切相关。例如在有丝分裂的过程 中，微管就扮演着非常关键的作用，微管形成纺锤体，牵拉染色单体移向细胞两极，之后使 细胞中部收缩而分裂为二。癌症以癌细胞无限制、无止境地分裂增生为特征，如果能够抑制 癌细胞的增生，例如破坏癌细胞微管的正常作用，那么就等于破坏了癌细胞的分裂过程，从 而发挥抗癌功效。
[0003] 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠 （Cl 18P)是 一个已知的化合物，具有如下结构：
[0004]
[0005] 该化合物在CN201110422678. 5中已公开，该篇文献以其全部内容引入本文作为 参考。CN201110422678. 5报道了 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑 磷酸酯二钠具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯 基）咪唑磷酸酯二钠为康普瑞汀（combretastatin A4)衍生物，作为肿瘤血管破坏剂，特异 性地作用于肿瘤新生血管，对肿瘤血管的选择性强，对其他组织器官的影响很小，可以避免 传统细胞毒性药物的一些严重不良反应。
[0006] 本领域公知，化合物晶型不同，晶格能也就不同，因此会造成各种理化性质的差 异，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质、蒸汽压力等。这些差异可反 映在热力学稳定性上，如稳定型、亚稳定型和不稳定型，药物不同晶型之间可能存在晶格能 差，从能量角度来说，存在着不稳定型、亚稳定型向稳定型转变的可能。这些差异还可能会 导致其在体内的溶出、吸收不同，进而影响到药物的生物利用度、临床疗效和安全性。
[0007] 因此，研究4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠 的多晶型现象并选择出在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型具有着十分重要的意义。
【发明内容】
[0008] 在对C118P的晶型研究中，本发明的发明人共发现了十几种晶型，其中晶型A具有 良好的水溶性和稳定性，适合制剂开发。
[0009] 本发明的一个目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羟基-4-甲氧基 苯基）咪唑磷酸酯二钠盐的一种命名为晶型A的晶型，所述晶型具有良好的稳定性和水溶 性。
[0010] 本发明的另一个目的是提供上述晶型A的制备方法，该方法操作简便，重现性好。 所述方法包括悬浮搅拌、气相渗透、湿法研磨、湿度诱导、反溶剂添加等。
[0011] 本发明的再一个目的是提供含有上述晶型A与至少一种药学上可接受的载体形 成的药用组合物。
[0012] 本发明的第四个目的在于提供一种上述晶型A在制备预防和/或治疗肿瘤的药物 中的应用。
[0013] 针对上述发明目的，第一方面，本发明提供C118P的晶型A，使用Cu-Ka辐射， 其在衍射角 2Θ 为 3.7° ±0.2°、4.7° ±0.2°、7.3° ±0.2°、9.4° ±0.2°、 20. 0° ±0.2°、21. 8° ±0.2°处显示主X-射线衍射峰。
[0014] 本领域知道，用X射线衍射测定化合物的结晶时，由于测定的仪器或测定的条 件等的影响，对于所测得的峰会存在一定的测量误差，例如，2 Θ值的测定误差可为约 ±0.2°，相对强度的测定误差可为±20%。因此，在确定每种结晶结构时，应该将此误差考 虑在内。
[0015] 具体地，本发明提供的C118P的晶型A在衍射角2 Θ为3. 7° ±0.2°处显示X-射 线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100;在衍射角2Θ为4.7° ±0.2°处显示 X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约19. 8 ;在衍射角2 Θ为7. 3° ±0. 2°处显 示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约16. 2 ;在衍射角2 Θ为9. 4° ±0. 2° 处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约14. 1 ;在衍射角2Θ为 20.0° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约5. 9;在衍射角2 Θ 为21. 8° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约12.1。
[0016] 进一步具体地，本发明提供的C118P的晶型A在衍射角2 Θ为3. 7° ±0.2°处显 示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约100;在衍射角2 Θ为4. 7° ±0.2°处 显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约19. 8 ;在衍射角2 Θ为7. 3° ±0. 2° 处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约16.2 ;在衍射角2Θ为 9.4° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约14. 1;在衍射角2 Θ 为11. 9° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约3. 6;在衍射角 2Θ为20.0° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约5.9;在衍射 角2Θ为21.8° ±0.2°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为约12. 1。
[0017] 更进一步具体地，本发明提供的C118P的晶型A具有图1所述的X-射线衍射图。 其峰值见表1，峰值强度取决于样品形态及粒度，且有所变化，其中低强度峰值（强度小于 10%)在某些情况下可能不存在。
[0018] 表 1
[0019]
[0021] 本发明提供的C118P的晶型A具有如图2所述的差示扫描量热（DSC)曲线，该曲 线在约68°C -95°C处显示吸热峰，在约95°C _116°C处显示吸热峰，在约116°C _146°C处显 示吸热峰。
[0022] 第二方面，本发明提供本发明的C118P晶型A的制备方法，所述的方法包括如下方 法。
[0023] 在一种方法中，采用悬浮搅拌方法制备C118P晶型A，包括用有机溶剂处理 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠盐制得悬浮液，搅拌后 分离固体。所述的有机溶剂选自丙酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲 基叔丁基醚、乙醇/甲基叔丁基醚混合溶剂、水/丙酮混合溶剂。优选地，所述的溶剂选自 丙酮、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、体积比为1:5的乙 醇/甲基叔丁基醚混合溶剂、体积比为1:9的水/丙酮混合溶剂。在一个具体的实施方案 中，所述悬浮搅拌方法包括用有机溶剂，例如〇. 5-2mL，处理C118P样品，例如10mg，然后将 加入溶剂后得到的悬浮液在室温（RT)，避光条件下搅拌，离心分离固体。
[0024] 在另一种方法中，采用反溶剂添加方法制备C118P晶型A，包括用水处理 4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠盐，完全溶解后加入反 溶剂，然后分离出析出的沉淀。所述的反溶剂为异丙醇与丙酮的混合溶剂。在一个具体的 实施方案中，所述反溶剂添加方法包括用水，例如〇. Ι-lmL，处理C118P样品，例如10mg，固 体完全溶解后，缓慢滴加反溶剂例如l_5mL，分离出析出的沉淀。
[0025] 在一个具体的实施例中，采用反溶剂添加方法制备C118P晶型A，包括用水处理 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠盐，完全溶解后加入 反溶剂，然后分离出析出的沉淀。所述的反溶剂为异丙醇与丙酮的混合溶剂。具体步骤如 下：
[0026] 步骤a)将Cl 18P粗品溶于水中；
[0027] 步骤b)加入反溶剂析晶。
[0028] 其中，步骤a)所用溶剂水的量，优选为C118P粗品重量的1-3倍，进一步优选为 Cl 18P粗品重量的1-2倍，特别优选为Cl 18P粗品重量的1-1. 5倍；
[0029] 步骤b)中所用的反溶剂优选为丙酮和异丙醇的体积比为1:2的混合溶剂；
[0030] 步骤b)中所用的反溶剂的体积优选为步骤a)中所用水体积的2-7倍，进一步优 选为步骤a)中所用水体积的3-5倍。
[0031] 第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的C118P晶型A和药学上可接受 的载体。将C118P晶型A与药学上可接受的载体混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃 肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所 述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜（例如口腔 粘膜或直肠等）吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括 固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所 述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体。
[0032] 第四方面，本发明提供C118P晶型A或C118P晶型A的药物组合物用于抑制微管 蛋白的应用，尤其是用于治疗和/或预防肿瘤的方法以及在制备预防和/或治疗肿瘤的药 物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明的C118P的晶型A或包含本发明 C118P晶型A的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。
[0033] 本发明的C118P晶型A具有良好的稳定性和水溶性，适合用于制成药物制剂。
【附图说明】
[0034] 图1是Cl 18P晶型A的X-射线衍射图。
[0035] 图2是Cl 18P晶型A的DSC图和TGA图。
【具体实施方式】
[0036] 下面使用的4-(3, 5-二甲氧苯基）-5_ (3-羟基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二钠 盐（C