一种酮基布洛芬的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工技术领域，具体涉及酮基布洛芬的制备方法。
【背景技术】
[0002] 目前，酮基布洛芬属于芳基丙酸类新型非留体消炎药，用于治疗各种关节炎、强直 性脊柱炎引起的关节肿痛、以及痛经、牙痛、术后痛和癌性痛等，因而深受国内外专家和学 者的青睐以及医药界和病人的推崇。现有技术的生产工艺复杂、生产成本高、污染大，且其 成品收率低。
【发明内容】
[0003] 本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种生产工艺简 单、产品纯度高、收率高的酮基布洛芬的制备方法。
[0004] 为解决上述技术问题，采用以下技术方案予以实现：一种酮基布洛芬的制备方法， 依次包括以下步骤：
[0005] 1)3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯制备阶段
[0006] 将摩尔比为1~3 : 1~20 : 0.01~3的3-氰甲基苯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、 碳酸钾加入干燥高压反应釜中，搅拌，缓慢升温至100~300°C，压力控制在0. 5~6MPa，保 温5~50小时反应结束；反应液通过压滤、水洗至中性，然后蒸馏脱除过量的碳酸二甲酯， 真空精馏得到3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯；
[0007] 2)3-(1_氰乙基）苯甲酸制备阶段
[0008] 向水解反应釜中加入重量比为1~5 : 1~5的水、3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯， 搅拌，温控0~30°C滴加重量份为1~10的液碱；滴毕，室温下反应1~5小时；加入重量 份1~5的水稀释，缓慢滴加硫酸，直至PH< 5 ;离心、水洗得3-(1-氰乙基）苯甲酸粗品； 向反应釜中加入重量份0. 5~2的碳酸二甲酯重复结晶精制1~2次，离心、洗涤、干燥即 得3-(1_氰乙基）苯甲酸；
[0009] 3)3-(1_氰乙基）苯甲酰氯制备阶段
[0010] 向酰氯化反应釜中加入重量比为1~5 : 1~5 : 1~10的3-(1-氰乙基）苯 甲酸、苯、氯化亚砜，搅拌，缓慢升温至70~80°C，保温5~20小时反应结束；然后蒸馏脱 除过量的苯和氯化亚砜，真空精馏得到3-(1_氰乙基）苯甲酰氯；
[0011] 4)2-(3_苯甲酰苯基）丙腈制备阶段
[0012] 向傅克反应釜中加入重量比为1~5 : 0. 5~2的苯、无水三氯化铝，搅拌，温控 0~40°C滴加1~10重量份的3-(1-氰乙基）苯甲酰氯，缓慢升温至70~80°C，保温3~ 10小时反应结束；降温至40°C，用浓度为1~3 %，重量份3~10的盐酸溶液水解，静置分 层、有机层水洗至PH= 6~7,然后蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到2-(3-苯甲酰苯基） 丙腈粗品，向反应釜中加入重量份1~5的甲醇重复结晶精制3~5次，离心、洗涤、干燥即 得2-(3-苯甲酰苯基）丙腈；
[0013] 5)酮基布洛芬制备阶段
[0014] 向水解反应釜中投入重量比为1~3 : 1.5~5 : 0. 7~2的水、硫酸、2-(3_苯 甲酰苯基）丙腈，搅拌，缓慢升温至120~140°C，保温3~10小时反应结束；降温至70°C， 静置分去下层酸水，加入重量比为1~5 : 1~5的甲苯：石油醚，重复结晶精制1~2次， 离心、洗涤、干燥即得酮基布洛芬成品。
[0015] 与现有技术相比较，本发明的有益效果是：本发明以3-氰甲基苯甲酸甲酯为主要 原料，经甲基化反应、水解反应、酰氯化反应、傅克反应和水解反应最终制成成品，其成品纯 度高，收率高达90%以上。另外，本发明生产工艺简单、生产成本低、污染小。
【具体实施方式】
[0016] 本发明各步骤的主要反应方程式为：
[0017] 1)3-(1-氰乙基）苯甲酸甲酯制备阶段：
[0018]
[0027] 下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
[0028] 实施例1
[0029] 本实施例酮基布洛芬的制备方法，包括3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯制备阶段、 3-(1_氰乙基）苯甲酸制备阶段、3-(1_氰乙基）苯甲酰氯制备阶段、2_(3_苯甲酰苯基）丙 腈制备阶段和酮基布洛芬阶段，具体步骤如下：
[0030] 1)3-(1-氰乙基）苯甲酸甲酯制备阶段
[0031] 将摩尔比为3 : 20 : 1的3-氰甲基苯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸钾加入干燥高 压反应釜中，于搅拌下，缓慢升温至180°C，压力控制在3MPa以下，保温30小时反应结束； 反应液通过压滤、水洗至中性，然后蒸馏脱除过量的碳酸二甲酯，高真空精馏得到3-(1_氰 乙基）苯甲酸甲酯；
[0032] 2)3-(1_氰乙基）苯甲酸制备阶段
[0033] 向水解反应釜中加入重量份为1 : 1的水、3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯，搅拌，温 控20°C以下滴加重量份液碱2;滴毕，室温下反应3小时。加入重量份为1水的稀释，缓慢 滴加硫酸，直至PH< 5;离心，水洗得3-(1_氰乙基）苯甲酸粗品。向反应釜中加入重量份 1.5的碳酸二甲酯结晶精制1次，离心、洗涤、干燥即得3-(1_氰乙基）苯甲酸；
[0034] 3)3-(1_氰乙基）苯甲酰氯制备阶段
[0035] 向酰氯化反应釜中加入重量份为1 : 1 : 5的3-(1_氰乙基）苯甲酸、苯、氯化 亚砜，于搅拌下，缓慢升温至80°C，保温15小时反应结束；然后蒸馏脱除过量的苯和氯化亚 砜，高真空精馏得到3-(1_氰乙基）苯甲酰氯；
[0036] 4)2_(3_苯甲酰苯基）丙腈制备阶段
[0037] 向傅克反应釜中加入重量份为3 : 2的苯、无水三氯化铝，于搅拌下，温控30°C以 下滴加重量份1. 5的3-(1-氰乙基）苯甲酰氯，缓慢升温至80°C，保温6小时反应结束；降 温至40°C，用浓度为2%，重量份8的盐酸溶液水解，静置分层、有机层水洗至PH= 7,然后 蒸馏脱除过量的苯，高真空精馏得到2-(3_苯甲酰苯基）丙腈粗品。向反应爸中加入重量 份甲醇3重复结晶精制3次，离心、洗涤、干燥即得2-(3-苯甲酰苯基）丙腈；
[0038] 5)酮基布洛芬阶段
[0039] 向水解反应釜中投入重量比为2 : 4 : 1.5的水、硫酸、2_(3_苯甲酰苯基）丙腈， 于搅拌下，缓慢升温至130°C，保温8小时反应结束；降温至70°C，静置分去下层酸水，加入 重量份为3 : 3的甲苯、石油醚结晶精制1次，离心、洗涤、干燥即得酮基布洛芬成品。经检 测，酮基布洛芬成品的纯度高达99. 5 %，收率高达99 %。
[0040] 实施例2
[0041] 本实施例酮基布洛芬的制备方法，包括3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯制备阶段、 3-(1_氰乙基）苯甲酸制备阶段、3-(1_氰乙基）苯甲酰氯制备阶段、2-(3_苯甲酰苯基）丙 腈制备阶段和酮基布洛芬阶段，具体步骤如下：
[0042] 1)3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯制备阶段
[0043] 将摩尔比为1 : 10 : 1的3-氰甲基苯甲酸甲酯、碳酸二甲酯、碳酸钾加入干燥高 压反应釜中，于搅拌下，缓慢升温至130°C，压力控制在1. 5MPa以下，保温50小时反应结束； 反应液通过压滤、水洗至中性，然后蒸馏脱除过量的碳酸二甲酯，高真空精馏得到3-(1_氰 乙基）苯甲酸甲酯；
[0044] 2)3-(1_氰乙基）苯甲酸制备阶段
[0045] 向水解反应釜中加入重量比为3 : 2的水、3-(1_氰乙基）苯甲酸甲酯，搅拌，温 控30°C以下滴加重量份5的液碱；滴毕，室温下反应5小时。加入重量份3的水稀释，缓慢 滴加硫酸，直至PH< 5;离心、水洗得3-(1_氰乙基）苯甲酸粗品。向反应釜中加入重量份 〇. 5的碳酸二甲酯重复结晶精制2次，离心、洗涤、干燥即得3-(1_氰乙基）苯甲酸