一种超临界结晶法制备s-美托洛尔的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物拆分技术领域，具体而言，涉及一种超临界结晶法制备s-美托洛 尔的方法。
【背景技术】
[0002] 为了能够安全准确地用药，人们对手性药物的需求变得日益迫切。受体阻滞 剂是临床上广泛应用的治疗高血压和心绞痛的一类重要药物，目前大多数受体阻滞剂 以外消旋体形式上市。受体阻滞剂美托洛尔有两种光学异构体：R-(+)-美托洛尔和 s-(-)-美托洛尔，它们表现出药动学和药效学上的极大差异。研究表明美托洛尔S-对映 体的0受体亲和力为其R-对映体的25倍，在离体心脏中，其S-对映体阻断异丙肾上腺素 激活的腺苷酸环化酶活性为其对映体的33倍，在代谢过程中也存在立体选择性，其S-对映 体的首过效应较低。因此，开发和制备光学纯美托洛尔具有重要意义。
[0003]目前有关光活性美托洛尔的研究主要集中在分析型拆分方法，如手性液相法，毛 细管电泳法，薄层色谱法，手性衍生法等，不适用于大量光活性美托洛尔的分离。有关光活 性美托洛尔的不对称合成也由于合成过程中存在部分消旋而导致光学纯度不高的特点。
[0004] CN102070469B公开了一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法，以手性环磷酸为拆 分剂制备光学纯美托洛尔，手性环磷酸拆分剂可以单独使用也可以混合使用。消旋美托洛 尔和手性环磷酸拆分剂在溶剂中形成非对映异构体盐，将溶解度较小的非对映异构体盐过 滤，滤饼经解离后得到光学纯美托洛尔；滤液经解离后得到美托洛尔的另一异构体。但制 备工艺复杂，方法存在以下问题：一是很难彻底的分离非对映异构体，二是还需要脱去拆分 剂。
【发明内容】
[0005] 鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种工艺简单，拆分后纯度高的分离对映异 构体的方法。
[0006] 具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
[0007] 本发明提供了一种超临界结晶法制备S-美托洛尔的方法，由如下方法制备：将消 旋美托洛尔与聚维酮K15溶解在超临界C02流体中，在一定压力范围内，通过改变超临界 C02流体的温度，使溶解度低的S-美托洛尔首先结晶析出。
[0008] 所述的压力范围为40-60MPa，优选压力为50MPa。
[0009] 所述的温度范围为35-55°C，优选温度范围为45-55°C。
[0010] 所述消旋美托洛尔与聚维酮K15的重量比为1:2-4,优选的消旋美托洛尔与聚维 酮K15的重量比为1:3。
[0011] 与现有技术相比，本发明具有如下优势：
[0012] (1)环保无污染；
[0013] (2)制备工艺简单，易于产业化；
[0014] (3)将S和R构型美托洛尔彻底分离。
【具体实施方式】
[0015] 现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护 范围并不局限于以下实施例。
[0016] 实施例1
[0017] 将50g消旋美托洛尔、100g聚维酮K15溶解在超临界C(V流体中，在40MPa压力 下，将超临界C(V流体的温度由55°C降至35°C，保持20min，然后将超临界流体C02从喷口 喷出，喷出后收集的为R-美托洛尔，在罐体中收集溶解度低的S-美托洛尔。
[0018] 实施例2
[0019] 将50g消旋美托洛尔、200g聚维酮K15溶解在超临界C(V流体中，在60MPa压力 下，将超临界C(V流体的温度由55°C降至35°C，保持30min，然后将超临界流体C02从喷口 喷出，喷出后收集的为R-美托洛尔，在罐体中收集溶解度低的S-美托洛尔。
[0020] 实施例3
[0021] 将50g消旋美托洛尔、150g聚维酮K15溶解在超临界C(V流体中，在50MPa压力 下，将超临界C(V流体的温度由55°C降至45°C，保持40min，然后将超临界流体C02从喷口 喷出，喷出后收集的为R-美托洛尔，在罐体中收集溶解度低的S-美托洛尔。
[0022] 对比实施例1
[0023] 将50g消旋美托洛尔溶解在超临界C(V流体中，在50MPa压力下，将超临界C02流 体的温度由55°C降至45°C，保持40min，然后将超临界流体C02从喷口喷出，喷出后收集的 为R-美托洛尔，在罐体中收集溶解度低的S-美托洛尔。
[0024] 对比实施例2
[0025] (1)在2L甲基叔丁基醚中加入267. 37g(lmol)消旋的美托洛尔和242. 35g(lmol) (-)-4-苯基-2-羟基-5, 5-二甲基-2-氧代-1，3, 2-二氧磷杂环己烷，加热回流搅拌至溶 液澄清，继续搅拌lh，逐渐有晶体析出，过滤，用200mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼，干燥后得滤 饼 244. 5g;
[0026] (2)将上述滤饼，溶解到500mL水中，用10%NaOH溶液调节pH= 8,室温下搅拌 lh，乙酸乙酯萃取三次，每次用量100mL，干燥有机层，蒸除有机溶剂，得到S-(-)_美托洛尔 120. 33g，水层调节pH至强酸性，逐渐有固体析出，过滤，回收环磷酸拆分剂；
[0027] (3)将步骤⑴中的滤液和洗液合并，蒸除有机溶剂，将得到的固体用500mL水溶 解，用10%NaOH溶液调节pH= 8,室温下搅拌lh，用乙酸乙酯萃取三次，每次用量100mL， 干燥有机层，蒸除有机溶剂，得R-(+)_美托洛尔122. 33g，水层调节pH至强酸性，逐渐有固 体析出，过滤，回收环磷酸拆分剂；
[0028] (4)上述步骤（2)和（3)回收的拆分试剂共230. 83g，回收率为95. 24%，将回收的 拆分剂合并起来循环使用。
[0029]对比实施例3
[0030] 将50g消旋美托洛尔、150g聚维酮K30溶解在超临界C(V流体中，在50MPa压力 下，将超临界C(V流体的温度由55°C降至45°C，保持40min，然后将超临界流体C02从喷口 喷出，喷出后收集的为R-美托洛尔，在罐体中收集溶解度低的S-美托洛尔。
[0031] 验证实施例
[0032] 异构体检测：照高效液相色谱法，采用手性色谱柱（Chiral-PH)，以0. 025mol/L高 氯酸钠-乙腈（70:30)为流动相，检测波长223nm。精密称取美托洛尔对照品适量，加流动 性溶解并稀释制成〇. 4mg/ml的溶液，精密量取10微升，注入液相色谱仪，记录色谱图，S-美 托洛尔与R-美托洛尔峰的分离度应符合规定。
[0033] 测定法：精密称取本品适量，加流动相溶解并稀释制成0. 2mg/ml的溶液，作为对 照溶液；精密量取对照溶液10微升，注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度使主峰峰高为满 量程的10-20% ;再精密量取供试品溶液和对照品溶液各10微升，分别注入液相色谱仪， 记录色谱图。供试品溶液色谱图中R-美托洛尔峰面积不得过对照液主峰面积的0. 5倍 (0. 5% ) 〇
[0034] 实施例测定结果
[0035]
[0036] 从表中可知，本发明实施例，R-美托洛尔基本检测不出；而对比例1中为0. 7%，因 其未加入聚维酮K15,不能使二者完全分离；对比实施例2,采用现有技术，R-美托洛尔含量 最高；对比实施例3,换用聚维酮K30,效果不如本发明实施例。
【主权项】
1. 一种超临界结晶法制备S-美托洛尔的方法，其特征在于，由如下方法制备：将消旋 美托洛尔与聚维酮K15溶解在超临界C02流体中，在一定压力范围内，通过改变超临界C02 流体的温度，使溶解度低的S-美托洛尔首先结晶析出。2. 据权利要求1所述的S-美托洛尔，其特征在于，所述的压力范围为40-60MPa，优选 压力为50MPa。3. 据权利要求1所述的S-美托洛尔，其特征在于，所述的温度范围为35-55°C，优选温 度范围为45-55 °C。4. 据权利要求1所述的S-美托洛尔，其特征在于，所述消旋美托洛尔与聚维酮K15的 重量比为1:2-4,优选的消旋美托洛尔与聚维酮K15的重量比为1:3。
【专利摘要】本发明提供了一种超临界结晶法制备S-美托洛尔的方法，由如下方法制备：将消旋美托洛尔与聚维酮K15溶解在超临界CO2流体中，在一定压力范围内，通过改变超临界CO2流体的温度，使溶解度低的S-美托洛尔首先结晶析出。与现有技术相比，本发明环保无污染；制备工艺简单，易于产业化；将S和R构型美托洛尔彻底分离。
【IPC分类】C07C213/10, C07C217/32
【公开号】CN105037177
【申请号】CN201510309226
【发明人】胡德栋, 王 琦, 段淑娜
【申请人】青岛科技大学
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年6月6日