一种双重作用的中枢性镇痛新化合物、制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合 物或其药用盐或其水合物或溶剂物的制备方法及在治疗疼痛药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 疼痛是许多疾病临床症状，是机体受到伤害性刺激的一种保护性反应。镇痛药分 为二大类，作用于中枢神经系统的麻醉性镇痛药和作用于外周系统的非留类消炎镇痛药， 中枢性镇痛药有很强的镇痛作用，但因其副作用大，尤其是易成瘾性而限制了其应用。非甾 类消炎镇痛药是一类具有解热、镇痛和抗炎作用的药物，是治疗疼痛的基本药物，镇痛作用 弱于前者，但副作用相对小，在治疗轻度及中等程度疼痛中被认为是一线首选药物。
[0003] 盐酸他喷他多是一种新型兼有阿片受体激动和去甲肾上腺素重吸收抑制双重作 用方式的强中枢性镇痛药。2008年1月23日，美国食品与药品管理局（FDA)已接受盐酸他 喷他多即释片的新药上市申请，用于中重度急性疼痛的治疗。研究结果显示，他喷他多不依 赖代谢活化，没有活性代谢产物，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有良效，其效 能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度，且比吗啡更不易产 生镇痛耐受和躯体依赖，并比等效镇痛剂量的强阿片类药更能改善副作用（尤其是胃肠副 作用），可望在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。
[0004] 本品中文化学名：3_((1R，2R)-3-(二甲基氨基）-1_乙基-2-甲基丙基）苯酚盐 酸盐，结构式如下：
口服盐酸他喷他多在人体的生物利用度较低，仅约32%，主要影响因素为肝脏的首过代 谢效应。
[0005] 因此，开发一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物，具有广阔的应用前景。
【发明内容】
[0006] 本发明公开了一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物，经初步的药效学试验， 本发明的新化合物明显具有镇痛作用。
[0007] 本发明化合物的通式（I)如下：
X表示为Ci~C4的直链碳链，或该链碳链上至少有一个H为包括甲基、乙基环丙基、羟 基、巯基、氨基或取代氨基在内的取代基所取代，优选X为一CH2-CH2-或一CH2-CH2-CH2-； :楚表示为单键或双键，当表示为双键时，其特征在_s于为Z式。
[0008] 本发明的化合物优选以下结构：
本发明新化合物药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、 硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、 乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、苦味酸盐、酒石酸、柠檬酸盐、富 马酸盐，优选盐酸盐或琥珀酸盐。
[0009] 本发明提供新化合物的制备方法，其中类似化合物Ii~I3技术路线如下：
类似化合物14~15技术路线如下：
上述的制造方法，只表示制造本发明的通式（I)化合物的方法之一例。本发明化合物 的制造方法并不仅限于这些方法，在本说明书的实施例中，由于更具体地说明了本发明化 合物的制造方法，所以，本领域的人员，根据上述说明和具体实施例的说明，根据需要，对此 加以适当的修改，就能制造出包括在上述通式（I)的化合物或它们的盐。
[0010] 本发明提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的上述新化合物或其药用盐余 量的药学上可接受的载体。
[0011] 其中药物组合物包含〇. 01~99重量％的上述新化合物或其药用盐和余量的药学 上可接受的载体。
[0012] 上述药物组合物是选自固体，所述的新化合物，其给药途径为口服，剂型包括片 剂、分散片、咀嚼片、口腔崩解片、颗粒剂、胶囊及干混悬剂；所述口服制剂是由活性原料阿 加曲班类似物化合物与辅料按制剂学上的通用方法制得，所述辅料包括制剂学上所必需稀 释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、芳香剂或防腐剂。
[0013] 特别考虑，可用新的本发明基于一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物或其药 用盐制备药物组合物。就此，药物组合物含有本发明新颖化合物和药学上可接受的载体。本 领域一般技术人员不需要试验即可确定施用本发明的化合物或衍生物的剂量和途径。
[0014] 本发明也提供一种新型双重作用的中枢性镇痛新化合物或其药用盐制备药物组 合物在制备治疗中枢性镇痛药物中的用途，优选急性痛、慢性痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、 轻度和重度痛感减退、痛觉过敏、与中枢致敏相关的疼痛、异常性疼痛或癌痛。
[0015] 本发明的优点： 本发明制备的类似Ii~I3化合物能够较好地提高盐酸他喷他多的膜通透性及口服生物 利用度，同时避免的他喷他多的体外易氧化性；制备的类似14~15化合物具有类似他喷他多 的药理学活性，且作用更强。
【具体实施方式】
[0016] 下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本 发明范围的限制。
[0017] 实施例1 (Z) - 3 - (1 -(二甲氨基）-2-甲基-2-戊烯-3-基）苯酚(化合物 U盐酸盐的制备 1)1-二甲胺基_3_( 3-甲氧基苯基）-2-甲基-3-戊醇盐酸盐的制备 在10L干燥洁净的玻璃反应釜中，N2保护，加入间甲氧基苯基溴化镁的四氢呋喃溶 液800ml(1. 0M，0. 8mol)和无水四氢呋喃3000ml，冷却至0~5°C，搅拌下滴入1-二甲氨 基-2-甲基-3-戊酮（115g，0.8mol)的1500ml干燥的四氢呋喃溶液，滴入完毕，室温搅拌 15h，降温至0~5°C，滴入lmol/L的氯化铵溶液500ml，等反应不再升温，加入2000ml乙酸 乙酯，搅拌20min，静置分层，水层用乙酸乙酯（1000mLX3)萃取。合并有机相，用2500mL 10%的氯化钠溶液洗涤，无水Na2S04干燥，过滤除去无水Na2S04，旋转蒸发仪上蒸去溶剂，残 余物加入甲基异丁酮3500ml，用浓盐酸调节pH值至2. 5~3. 5,0~5°C下搅拌lh，过滤，得 白色结晶性固体，真空60~65°C干燥6h，得165.5g，收率71.6%。mp199~201°C。
[0018] 2) [3-氯-3-( 3-甲氧基苯基）-2-甲基戊基]-二甲胺盐酸盐的制备 在51洁净的玻璃反应釜中，加入30(：12(6001111)，冷却至0~5°(：，搅拌下分批加入1- 二甲胺基_3_( 3-甲氧基苯基）-2-甲基-3-戊醇（145g，0.5mol)，加入完毕，升温至 50~55 °C搅拌反应6h，TLC鉴别反应完全，减压浓缩至干，残余物加入甲基异丁酮1500ml， 0~5°C下搅拌lh，过滤，得白色结晶性固体，真空60~65°C干燥8h，得172,收率93. 1%。 mp263 ~267°C(分解）。
[0019] 3) 3_ (3_氯_1_(二甲胺基）_2_甲基戊基_3_基）苯酸盐酸盐的制备 在10L干燥洁净的玻璃反应釜中，N2保护，加入无水四氢呋喃2500ml及二氯甲 烷2500ml及[3-氯_3_( 3-甲氧基苯基）-2-甲基戊基]-二甲胺盐酸盐（166.5g， 0. 45mol)，冷却至0~5°C，搅拌下滴入17%的三溴化硼二氯甲烷溶液560ml(0. 56mol)，保 温搅拌反应2h，TLC鉴别反应完全，0~5°C滴入lmol/L的氯化铵溶液750ml，搅拌20min， 静置分层，水层用二氯甲烷（l〇〇〇mLX3)萃取。合并有机相，用2500mL10%的氯化钠溶液 洗涤，无水Na2S04干燥，过滤除去无水Na2S04，旋转蒸发仪上蒸去溶剂，残余物加入甲基异 丁酮3500ml，用浓盐酸调节pH值至3. 5~4. 5,0~5°C下搅拌lh，过滤，得白色结晶性固 体，真空60~65°C干燥6h，得119g，收率90. 4%。
[0020] 4) (Z)-3-(1 -(二甲氨基）-2_甲基-2-戊烯-3 -基）苯酚(化合物1〇盐 酸盐的制备 在10L干燥洁净的玻璃反应釜中，加入4-叔丁基环己醇2500ml、3- (3-氯-l-(二甲 胺基）-2-甲基戊基-3-基）苯酚盐酸盐（115g，0. 392mol)，冷却至-5~0°C，搅拌下加入 4_叔丁基环己醇钠（154. 6g，0. 862mol)，保温搅拌6h，TLC鉴别反应完全，-5~0°C下滴入 氯化氢的乙酸乙酯溶液，调节pH值至2. 0~2. 5,搅拌lh，过滤，得白色结晶性固体，固体加 入甲醇2800ml，加入至回流，保持回流温度下，加入丙酮1200ml，缓慢冷却至室温，再冷却 至-5~0°C保持5h，过滤，固体用冷的丙酮洗涤，得白色结晶性固体，真空70~75°C干燥 10h，得 80. 3g，收