晶化的二乙炔指示剂化合物及其制备方法

晶化的二乙炔指示剂化合物及其制备方法
【专利说明】晶化的二乙炔指示剂化合物及其制备方法
[0001] 本申请是申请号为200880114102. 9 (国际申请日为2008年10月30日）、发明名 称为"晶化的二乙炔指示剂化合物及其制备方法"的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。
[0002] 本发明涉及新的晶化的二乙炔化合物及其制备方法。本文中描述的方法和产物一 般与二乙炔化合物（或单体）有关，它们可以在暴露于环境条件下，例如暴露在与主体产品 的储存期限、新鲜度、成熟度或其它特性有关的条件（如温度）下的目测指示剂中作为活性 剂使用。
[0003]发明背景
[0004]各式各样的二乙炔单体会进行固态聚合反应，以可预测的和不可逆的方式产生颜 色或其它可见的外观变化，它们很早就作为活性剂用在时间-温度或其它环境条件的指示 剂中。这类指示剂能够为主体产品在环境条件下的累积暴露提供简单的目视指示。它们可 以用来监测会受到不适当的环境温度或其周围或存放环境的其它条件不利影响的易腐败 主体产品（例如食品、疫苗、药品等）的可用的储存期限。这种指示剂体系可以包括掺有二 乙炔单体作为活性剂的标签。该标签可以贴在主体产品上或其包装上，或者与主体产品相 伴，或者表现为其它某种方便的形式。
[0005] 在聚合反应中，很多二乙炔分子链接在一起，形成聚二乙炔。这一反应在固态中发 生，并且是不可逆的。在一些情形，无色或接近无色的二乙炔化合物晶体（在这种情况下是 单体）由于在热或其它环境条件下的累积暴露已足够充分，会转化成强烈着色的聚合物晶 体。此聚合反应自发进行，其速率主要由环境条件决定。
[0006] 由聚合反应造成的颜色变化是不可逆的。这种性质使该化合物可用于监测在过度 地累积受热之后会丧失新鲜度的易腐产品，例如食品或药物。二乙炔单体还可以在用来监 测酿熟产品（例如酒或奶酪）成熟度的指示剂中作为活性剂使用。对于这些及其它应用， 可以将二乙炔单体作为活性剂掺入到要伴随所监测的主体产品的指示剂标签中。该指示 剂标签提供了由二乙炔单体的聚合造成的颜色变化，这可以被观察者在合适的观察距离发 觉，例如被超市中检查冷冻显示器的店员发觉。可逆的指示剂不适用于这些目的。
[0007]为了有效地跟踪主体产品中的可能的变化，使用的二乙炔单体可能最好对热或者 对于所监测的其它环境条件具有响应参数，这些参数与预定的主体产品具有的对相同的周 围或环境条件的响应参数大体相关。为此，对于指示剂配制者，最好是拥有很多种具有各式 各样响应参数的商业上适用的二乙炔单体，从中选择适合监测特定的主体产品的单体。
[0008] 已知或者已经建议了很多种可聚合的二乙炔化合物，其中一些在聚合时产生有 用的颜色变化，例如见Patel的美国专利No. 3, 999, 946,4, 189, 399和4, 384, 980以及 Preziosi等的美国专利No. 4, 789, 637和4, 788, 151。然而，这些化合物中只有有限的几个 显示适合用来监测易腐或酿熟的商业产品的性能参数，市场上能得到的适用的二乙炔化合 物有有限数目限制了指示剂配制者在寻找作为活性指示剂使用的二乙炔单体时对响应参 数的选择。
[0009] 因此，本领域包括提议调节指定的商用二乙炔单体的反应活性，使其对指定的环 境条件有不同的响应，从而赋予配制者更多的选择。
[0010] 例如，美国专利No. 4, 788, 151(Preziosi等）公开了将两种或多种二乙炔化合物 溶解在加热的共同溶剂中，将溶解了的化合物重结晶，得到共结晶的组合物。该共结晶组合 物具有与个体化合物不同的反应活性。
[0011] 授予JPLaboratories的国际出版物W0 2004/077097公开了使用辐射敏感材料， 例如二乙炔化合物，监测高能辐射的剂量的辐射敏感装置，例如胶片、粘贴标签或徽章计量 计。如W0 2004/077097中所述，二乙炔化合物已知会结晶成不止一种晶态变体或相，通过 选择合适的溶剂体系，一些二乙炔化合物可以晶化成具有极低的热反应活性和高的辐射反 应活性的晶相。
[0012] 另外，Prusik等的美国专利No. 6, 924, 148公开了将炔类试剂的溶液回流以改变 其反应活性。该专利中的一些实施例描述了使用冰乙酸和二甲基甲酰胺作为用于该目的的 溶剂。还公开了可用于实施所述发明的许多其它溶剂。然而，似乎没有提供关于二乙炔化 合物在其它这些溶剂中的溶解度的具体信息。对于一种二乙炔单体化合物提供了一些X射 线衍射数据。
[0013] 另外，授予Prusik等的美国专利No. 7, 019, 171公开了用来在炔类试剂结晶过程 中有利地影响粒子大小的非粉碎方法。所述的一些实施例使用炔类试剂在乙酸中的溶液， 而各种溶剂，例如甲醇水溶液和3-乙氧基丙酸乙酯被说成可作为沉淀流体或淬冷流体使 用。
[0014] 再者，美国专利出版物No. 2008/0004372(申请号No. 11/427,589)(授予Prusik 等）公开了使用活性增强辅剂来调节二乙炔指示剂的反应活性。
[0015] 尽管已知有各种二乙炔单体和得到具有改变的反应性的二乙炔单体的方法，但是 仍然希望有更多的二乙炔单体活性可供选择，以及用于提供具有新的或改变的反应活性的 二乙炔单体的新方法和新产物。
[0016] 以上关于【背景技术】的描述可能包括在本发明之前对于相关领域是未知的，但由本 发明提供的领悟、发现、了解或公开内容，或者公开内容的联合。本发明的这些贡献有一些 已在本文中具体指出，而本发明的其它这些贡献会由其内容显然可见。不会仅仅因为某个 文献（其领域可能与本发明的很不相同）可能被本文引用，就承认该文献的领域与本发明 的领域相似。 发明概要
[0017] 本发明特别提供了处在新的或改性的反应活性状态的晶化二乙炔化合物。这种晶 化的二乙炔化合物可以是一种或多种化合物，它在环境条件指示剂例如累积性时间-温度 指示剂中提供不可逆的外观变化。这种外观变化可以是例如该一种或多种化合物外观的颜 色、强度或暗度的变化。
[0018] 本发明还提供了制备晶化的二乙炔化合物的方法和可以用于这些方法的溶剂体 系和二乙炔化合物溶液。
[0019] 在一方面，本发明提供了能在环境条件指示剂中产生不可逆的外观变化的晶化的 二乙炔化合物，该晶化的二乙炔化合物具有晶体结构，其中包含结构式如下的可聚合的二 乙炔单体
[0020] R:C=C-C=CR2
[0021] 其中R1和R2均独立地是适合提供不可逆外观变化的有机取代基。这种可聚合的 二乙炔单体分子，就该晶体相邻晶胞的几何中心而言，中心至中心距离小于4.7羞，该中 心距是处在固体聚合反应能够发生的方向。
[0022] R1和R2均可独立地是-R4NHC0NHR3,其中R3是有1到20个碳原子的烷基，任选地 是乙基、丙基、丁基、辛基、十二烷基或十八烷基，R4是有1-20个碳原子的烷基。或者是，R1 和R2均可独立地是-CH2NHC0NHR3,其中R3是烷基，任选地是乙基、丙基、丁基、辛基、十二烷 基或十八烷基。
[0023] 在R1和R2均含有-NHC0NH-基团的情形，晶化的二乙炔化合物可以对每个脲基含 两个氢键，两个氢键中的每一个都从一个可聚合的二乙炔分子上的两个NH基团之一延伸 到相邻的可聚合二乙炔分子中的C= 0基团。
[0024] 如果需要，可聚合的二乙炔单体可以被对称取代，并可任选地具有晶体结构，其中 该二乙炔化合物有对称中心，但不存在对称轴或对称平面。没有对称轴或对称平面的晶体 结构通常称作"三斜"晶系。
[0025] 晶化的二乙炔化合物试剂可以在晶相中含有至少一种非炔类化合物，该至少一种 非炔类化合物任选地是一种或多种溶剂。如上所述，晶化的二乙炔化合物或单体可以由于 环境热量而聚合，产生指示剂响应，例如颜色变化。最好是，晶化的二乙炔化合物含有的已 聚合的二乙炔化合物，按二乙炔化合物和聚合物的重量计，不超过约10 %重量。聚合物的比 例可以是例如不超过约3%，或者不超过约1%或更低。
[0026] 本发明在另一方面还提供一种晶化的二乙炔化合物，其晶粒大小在第一方向上大 于约100微米，在与该第一方向垂直的第二方向上的最大尺寸不超过约10微米。
[0027] 在另一方面，本发明提供了具有以下结构式的晶化的二乙炔化合物
[0028] CH3CH2HNC0NH-CH2-CEc-cEc-ch2-nhconhch2ch3
[0029] 其具有二斜晶体结构。该化合物可具有中心对称的晶相，其中该中心对称晶相具 有以下晶胞参数：a=约4.2A,b=约4.6A,C=约16.5A,a=约89。，0 =约85。， y=约 81。。
[0030] 本发明在另一方面还提供了 2, 4-己二炔-1，6-双（烷基脲）化合物的晶体，其X 射线衍射图在小于约15°的低20衍射角有两个高强度峰。当用波长为约1.541的X射 线鉴定时，其衍射图还在约19-24°的高2 0衍射角有不到4个高强度峰。在本发明的这一 方面的一项实施方案中，X射线衍射图在约19° -24°的高2 0衍射角没有高强度峰。
[0031] 2, 4-己二炔-1，6-双（烷基脲）化合物可以是例如2, 4-己二炔-1，6-双（丙基 脲）或2, 4-己二炔-1，6-双（乙基脲），并且分别可以从2, 4-己二炔-1，6-双（丙基脲） 或2, 4-己二炔-1，6-双（乙基脲）在水和乙醇、异丙醇、二甲基亚砜或其它合适溶剂的混 合物中重结晶。
[0032] 此外，本发明在又一方面提供了从溶剂体系中重结晶的2, 4-己二炔-1，6-双（烷 基脲）化合物的晶体，该晶体的X射线衍射图在小于12°的低20衍射角有2个高强度峰， 并且在约19° -24°的高2 0衍射角的高强度峰不超过4个，其中高角度衍射图由重结晶 使用的溶剂体系决定。
[0033] 本发明的晶化的二乙炔化合物可具有较高的纯度，例如纯度为至少约99. 8%重 量，或者可以是较低的纯度，例如纯度为至少约90%重量。
[0034] 本发明的晶化的二乙炔化合物可以用任何合适的方法制备，例如使二乙炔化合物 从该二乙炔化合物在溶剂体系中的二乙炔化合物溶液中结晶。
[0035] 如果需要，可以通过将二乙炔化合物溶解在溶剂体系中制备二乙炔化合物溶液， 该二乙炔化合物可任选地包括未纯化的结晶产物。
[0036] 本发明还包括一种环境条件指示剂，任选地是一种时间-温度指示剂，或高能辐 射监测器，它含有本文所述的晶化的二乙炔化合物或晶化的二乙炔试剂，该至少一种晶化 的二乙炔化合物或试剂随着在环境条件下的暴露而产生可见的外观变化。
[0037] 在另一方面，本发明提供一种含有固相组合物的时间-温度指示剂，组合物中包 含具有以下结构式的二乙炔化合物
[0038] [CH3(CH2)nNHC0NH(CH2)nC=C-]2
[0039] 该二乙炔化合物能通过二乙炔分子间的反应进行聚合，其中一个分子上的C= 0 基团与一个相邻分子上的两个NH基团形成氢键，并且：
[0040] "m"是从1到7的奇数；
[0041] "n"是从1到19的奇数；和
[0042] 该固相含有三斜空间群P-1。
[0043] 在本发明的另一方面，"n"是从2到20的偶数，而不是奇数，固相中含有单斜空间 群PSi/a或P21/C，其中b轴是2#^，而不是三斜空间群P-1。
[0044] 在本发明的一些实施方案中，溶剂体系具有从约6MPa1/2到约17MPa1/2的极性溶解 度参数，和从约7. 5MPa1/2到约26MPa1/2的氢键溶解度参数，条件是，该溶剂体系不由乙酸、 二甲基甲酰胺或吡啶作为溶剂体系的唯一组分来构成。
[0045] 通过选择具有指定的溶解度参数的溶剂，可以发现对于二乙炔单体适用的新的溶 剂体系，并能扩大具有期望的二乙炔溶解度的溶剂体系的可利用范围。
[0046] 通过对指定的二乙炔单体确认新的晶相或晶型，本发明使得二乙炔单体的潜在的 商业应用范围能够扩展。在某些情形，新的晶相或晶型能为反应提供一组新的时间-温度 参数，从而相应地提高了与易腐产品的变质或酿熟产品的理想成熟度的时间-温度特性匹 配的能力。
[0047] 在另一方面，本发明还提供了适合用来寻找一种或多种供二乙炔化合物使用的新 溶剂体系的方法，该溶剂体系具有新颖的性能组合，例如溶解一种或多种可用的二乙炔化 合物的能力，环境相容性质或者这些或其它性质的有用组合。
[0048] 本发明还提供了制备二乙炔化合物溶液的各种方法。一种方法包括利用溶剂的溶 解度参数构成一个描绘溶剂的溶度图，并使用该溶度图对要溶解的二乙炔单体的溶剂体系 寻找和选择有希望的溶剂组分。另一方法包括将一种或多种二乙炔化合物溶在本文公开的 新溶剂体系中，其中被溶解的一种或多种二乙炔化合物含有从合成混合物或者从用甲醇自 热的乙酸溶液中沉淀出的产物中结晶的粗产物。
[0049] 本发明提供了一些令人惊奇的溶剂混合物，可聚合的二乙炔化合物在其中的溶解 度显著地高于它在任何单个溶剂中的溶解度。这些和其它新发现的溶解度选择方案使得二 乙炔化合物能够以新的方式重结晶，在一些情形提供了新的反应活性选择。
[0050] 附图的若干视图简述
[0051] 下面以实例方式，参照附图，详细说明本发明和制备与应用本发明的一些实施方 案，以及所考虑的实施本发明的最佳模式，其中在所有这些视图中，相同的符号代表相同的 要素：
[0052] 图1是二乙炔聚合的一种模型的简化示意图；
[0053] 图2是二乙炔单体分子的骨架图；
[0054] 图3表示二乙炔单体分子的空间充满模型；
[0055] 图4示意说明溶度图，其中画出多个溶剂和溶剂混合物的溶度点；
[0056] 图5表示另一个溶度图，其中根据本发明确定了多个溶度区；
[0057] 图6表示另一个溶度图，其中根据本发明确定了另外的溶度区；
[0058] 图7显示了另外一个溶度图，其中根据本发明确定了另外的溶解度区；
[0059] 图8显示了另一个溶度图，其中限定了本发明的另外的溶度区，并显示了对二乙 炔单体计算的溶度点；
[0060] 图9说明了适用于实施本发明的三维溶度图的一个实施方案，在此情形为Teas 图；
[0061] 图10是显示二乙炔单体在室温下在各种溶剂体系中的溶解度的条形图；
[0062] 图11是两种晶态二乙炔单体的照片，左边的是一种已知的二乙炔单体，右边的是 本发明的二乙炔单体；
[0063] 图12显示了暴露在某个环境温度下的一些二乙炔单体的累积的颜色变化响应；
[0064] 图13显示了暴露在另一环境温度下的图12中的二乙炔单体的累积的颜色变化响 应；
[0065]图14显示了暴露在第三环境温度下的图12中的二乙炔单体的累积的颜色变化响 应；
[0066]图15是显示第一种晶态二乙炔单体鉴定结果的X射线衍射图；
[0067]图16是显示另外一些晶态二乙炔单体的鉴定结果的一组X射线衍射图；
[0068]图17是两个X射线衍射图，显示根据本发明从二乙炔溶液中沉淀的两种晶态二乙 炔单体的鉴定结果；
[0069]图18是对于第一种二乙炔单体由X射线衍射数据推演的晶体结构模型的透视 图；
[0070]图19是对于第二种二乙炔单体由X射线衍射数据推演的晶体结构模型的透视 图；
[0071] 图20示意表示涉及二乙炔单体晶体的晶轴的取向。
[0072] 依据本发明的内容，实施本发明的其它实例对于本领域的普通技术人员将是或者 会变得显而易见。
[0073]发明详述
[0074] 本发明特别提供了含有二乙炔化合物（本文中也称作"二乙炔"）或由其组成的晶 态的二乙炔化合物（本文中有时称作"单体"）和二乙炔组合物，它们具有新的反应活性，或 提供更多的反应活性选择。一般，本发明提供的二乙炔材料可以通过已知的二乙炔化合物 经物理加工或物理改性制备，不发生起始物的化学变化或改性，或改变起始物的化学结构。
[0075] 为便于物理加工和反应活性调节，本发明还提供了用于二乙炔单体的新溶剂和溶 剂体系，包括一种或多种二乙炔单体在其中有良好的室温溶解度的溶剂。本发明包括溶在 这些新溶剂中的二乙炔单体的溶液。
[0076] 本发明还提供关于二乙炔单体在这类新溶剂中的溶解度的定量信息。本发明的其 它方面提供了能够由这些新的二乙炔单体溶液衍生得到的新的二乙炔单体晶体及晶体结 构信息。
[0077] 本发明包括制备溶剂体系的方法，重结晶方法，确定有用的晶体结构信息的方法， 以及二乙炔指示剂溶液和分子模拟方法。
[0078] 本发明包括从本文所述的二乙炔化合物溶液中结晶的或用本文所述的方法制备 的二乙炔化合物。本发明还包括制造环境条件指示剂的方法，包括将二乙炔化合物溶液施 加在基质上。
[0079] 已经一般地提出很多溶剂可用于溶解二乙炔化合物。但是，关于指定的二乙炔化 合物在特定溶剂中的具体的溶解度只有很少的数据。虽然一些二乙炔化合物在所提议的溶 剂中会有一定的溶解度，但溶解度可能相当低，小于适合进一步加工的数值。很多二乙炔化 合物在室温下的溶解度已知很低，但可在高温下加工。例如，一些二乙炔单体在90-100°C的 温度下从热的冰乙酸中重结晶。
[0080] 用于监测热不稳定的易腐品的二乙炔化合物的制备和储存通常费用昂贵。可用于 多种用途（包括新鲜度指示剂）的室温活性二乙炔化合物，其储存费用昂贵，有时需要低温 冷冻。这些及其它因素使得难以进行大规模筛选试验以发现二乙炔化合物的可能有用的新 的溶解度性质。
[0081] 因此，本发明提供了一种寻找具有适用的二乙炔溶解度的有希望的溶剂的方法， 它能够减少或避免对溶剂的大规模筛选。在一些实施方案中，此方法能提供特定