一种维格列汀降解杂质的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，涉及维格列汀降解杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002] 维格列汀由诺华公司开发，2007年获得欧盟批准上市。2011年8月15日CFDA正 式批准维格列汀在中国上市。维格列汀可以与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类药物联合用药 治疗II型糖尿病。维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高0 细胞功能的作用，为II型糖尿病患者的治疗提供了新选择。维格列汀上市后销售增长强劲， 2011年已达6.77亿美元，2012年前3季度合计销售就接近6.55亿美元。
[0003] 以下为维格列汀降解杂质一维格列汀酰胺的结构：
[0004] 在药物开发过程中杂质研究是非常重要的一个环节，质量标准的建立需要一定量 的标准品，所以开发杂质的合成方法是药物开发的一项重要任务。
[0005] 维格列汀酰胺的合成文献报道较少，只有专利W0 2013083326和文献/oyraaJ〇/ Oeazi以it, 2003,46(13)，2774-2789报道了其合成方法，合成路线如下：
[0006] 该合成路线的中间体2极易溶于水，而且反应副产物较多需要纯化，但是纯化困 难，如果由不经纯化的中间体2制备维格列汀酰胺，难得到符合质量标准要求的产品。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的是克服现有技术的合成路线的缺点，提供了一种一步反应制备维格 列汀酰胺的方法，该方法合成路线短、方法简单、可操作性强，经简单纯化即可得到符合质 量标准要求的产品。
[0008] 本发明的技术方案为： 一种维格列汀降解杂质的制备方法，包括以下步骤： 将维格列汀（I)溶解于溶剂中，再加入碱溶液，升温至30~100°C，反应1~10小时，得到 维格列汀酰胺（II);
[0009] 所述的溶剂为甲醇、乙醇、7K、DMF、DMA、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环 中的一种或多种。
[0010] 所述的碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾 中的一种或多种。
[0011] 维格列汀（I)与碱的摩尔比为1:1~1:1〇。
[0012] 本发明的技术方案优选为： 将维格列汀（I)溶解于甲醇或乙醇溶剂，再加入氢氧化钾溶液，将维格列汀（I)与氢 氧化钾的摩尔比为1:5 ;升温至60°C，反应5小时，得到维格列汀酰胺（II)。
[0013] 本发明的技术方案还可以优选为： 将维格列汀（I)溶解于DMF，再加入氢氧化钾溶液，维格列汀（I)与氢氧化钾的摩尔比 为1:5 ;升温至70°C，反应6小时，得到维格列汀酰胺（II)。
[0014] 本发明的技术方案还可以优选为： 将维格列汀（I)溶解于乙腈，再加入氢氧化钠溶液，维格列汀（I)与氢氧化钠的摩尔 比为1:5 ;升温至60°C，反应4小时，得到维格列汀酰胺（II)。
[0015] 本发明的技术方案还包括维格列汀酰胺（II)的纯化步骤： 将得到维格列汀酰胺（II)，冷却至室温，过滤，将滤液蒸干，加入甲醇和二氯甲烷的混 合溶液，甲醇：二氯甲烷的体积比为1 :1〇,搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，为维格 列汀酰胺（II)的纯品。
[0016] 维格列汀酰胺（II)的纯品收率为80~90%。
[0017]本发明的有益效果是： 本发明公开的一步反应制备维格列汀酰胺，方法简便，经简单后处理即可得到符合质 量要求的产品。
[0018]与文献报道（文献JournalofMedicinalChemistry, 2003,46(13)， 2774-2789)比较，该方法后处理所需时间大大降低（文献报道的方法需要柱层析纯化)，而 且避免了纯化中间体2的过程，反应得到的维格列汀酰胺杂质也容易提纯，无需经柱层析 等复杂的纯化方法。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于 此。
[0020] 实施例1维格列汀酰胺的制备： 向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的1000ml四口瓶中加入30. 3g维格列汀(I)(0?lmol)和200ml乙醇，再加入20g氢氧化钠（0? 5mol)的200ml水溶液，升温至40°C， 反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混 合溶液（甲醇：二氯甲烷=1 :l〇 (v:v))，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格 列汀酰胺（II)，收率85%。
[0021] 实施例2维格列汀酰胺的制备： 向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的l〇〇〇ml四口瓶中加入30. 3g维格列汀(I)(0?lmol)和200ml甲醇，再加入28g氢氧化钾（0.5mol)的200ml水溶液，升温至60°C， 反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混 合溶液（甲醇：二氯甲烷=1 :1〇 (v:v))，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格 列汀酰胺（II)，收率80%。
[0022] 实施例3维格列汀酰胺的制备： 向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的l〇〇〇ml四口瓶中加入30. 3g维格列汀(I) (0.lmol)和200mlDMF，再加入28g氢氧化钾（0.5mol)的200ml水溶液，升温至70°C， 反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混 合溶液（甲醇：二氯甲烷=1 :1〇 (v:v))，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格 列汀酰胺（II)，收率90%。
[0023] 实施例4维格列汀酰胺的制备： 向装有机械搅拌、冷凝管、温度计、加热装置的l〇〇〇ml四口瓶中加入30. 3g维格列汀(I)(0.lmol)和200ml乙腈，再加入28g氢氧化钾（0. 5mol)的200ml水溶液，升温至60°C， 反应5小时，反应完毕。冷却至室温过滤，将滤液蒸干，再加入500ml甲醇和二氯甲烷的混 合溶液（甲醇：二氯甲烷=1 :1〇 (v:v))，搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，即为维格 列汀酰胺（II)，收率90%。
[0024] HPLC(99.5%) MP94-96°C IR(KBr,cm1) 1640.4,1677.3ESI(m/z) :322[M+1] iNMR(300MHz，d6-DMS0):S1.24-1. 54 (m，10H)，1.54-1. 63 (m，3H)，1.70-2. 01 (m，4H)，2.11 (bs，2H)，2.17 (bs，lH)，3.17 (s，4/3H)，3.22 (s，2/3H)，3.36-3.47 (m， lH)，3.47-3.59 (m，lH)，4.18(dd，2/3H，^9.2,2.9Hz)，4.30(dd，l/3H，^8.4,2.9Hz)， 6. 92 (bs，2/3H)，7. 18 (bs，l/3H)。
【主权项】
1. 一种维格列汀降解杂质的制备方法，其特征在于：包括以下步骤： 将维格列汀（I)溶解于溶剂中，再加入碱溶液，升温至30~100°C，反应1~10小时，得到 维格列汀酰胺（II);2. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为甲醇、乙醇、水、DMF、DMA、 乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种。3. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为三乙胺、三正丁胺、吡啶、碳 酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。4. 如权利要求1至3任一所述的制备方法，其特征在于：维格列汀（I)与碱的摩尔比 为 1:1~1:10〇5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤： 将维格列汀（I)溶解于甲醇或乙醇溶剂，再加入氢氧化钾溶液，将维格列汀（I)与氢 氧化钾的摩尔比为1:5 ;升温至60°C，反应5小时，得到维格列汀酰胺（II)。6. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤： 将维格列汀（I)溶解于DMF，再加入氢氧化钾溶液，维格列汀（I)与氢氧化钾的摩尔比 为1:5 ;升温至70°C，反应6小时，得到维格列汀酰胺（II)。7. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：包括以下步骤： 将维格列汀（I)溶解于乙腈，再加入氢氧化钠溶液，维格列汀（I)与氢氧化钠的摩尔 比为1:5 ;升温至60°C，反应4小时，得到维格列汀酰胺（II)。8. 如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还包括维格列汀酰胺（II)的纯化步骤： 将得到维格列汀酰胺（II)，冷却至室温，过滤，将滤液蒸干，加入甲醇和二氯甲烷的混合溶 液，甲醇：二氯甲烷的体积比为1 :1〇,搅拌溶解，过滤，将滤液蒸干得白色固体，为维格列汀 酰胺（II)的纯品。9. 如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：维格列汀酰胺（II)的纯品收率为 80~90%D
【专利摘要】本发明公开了一种维格列汀降解杂质的制备方法，包括以下步骤：将维格列汀（Ⅰ）溶解于溶剂中，再加入碱溶液，升温至30~100℃，反应1~10小时，得到维格列汀酰胺（Ⅱ），该方法合成路线短、方法简单、可操作性强，经简单纯化即可得到符合质量标准要求的产品。
【IPC分类】C07D207/16
【公开号】CN105037234
【申请号】CN201510457238
【发明人】刘振玉, 祖金祥, 周振宇, 卢伟伸
【申请人】上海医药集团青岛国风药业股份有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月30日