一类含查尔酮骨架的喹啉酮衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用

文档序号:9318548阅读:448来源:国知局
一类含查尔酮骨架的喹啉酮衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学技术领域,是一类含查尔酮骨架的喹啉酮衍生物的制备方法 及在抗癌药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 查尔酮,其基本骨架结构为1,3_二芳基丙烯酮,广泛存在于天然植物中。查尔酮 类化合物分子具有较大的柔性且能与不同的受体结合,使其本身具有重要的药理作用,包 括抗癌、抗菌、抗炎、抗氧化、抗疟疾、抗肿瘤、抗抑郁等多种生物活性。
[0003] 结构也具有优良的生物活性,其环上的羰基及N原子可以参与生物体中氢键的形 成,增加药物与受体的亲和力和选择性。
[0004] 基于此,本发明将查尔酮和喹啉酮构筑于同一分子中,设计合成了一系列一类含 查尔酮骨架的喹啉酮衍生物,期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性。

【发明内容】

[0005] 发明目的:
[0006] 1.提供一类含查尔酮骨架的喹啉酮衍生物,以解决现有技术存在的问题。
[0007] 2.提供上述衍生物的制备方法。
[0008] 3.提供一种上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0009] 技术方案:一类含查尔酮骨架的喹啉酮衍生物,其具有如式X所示的结构,
[0010]
[0011] 其中,所述札选自H、CH3CH20、C1 ;R2选自H、CH3、CH30、F、Cl、Br;R3选自H、C1。
[0012] -类含查尔酮骨架的喹啉酮衍生物的合成过程,它有如下通式:
[0013] -类含查尔酮骨架的喹啉酮衍生物的合成过程,它有如下通式:
[0014]
[0015] 在式I~式V中,札选自H、CH3CH20、C1 ;R2选自H、CH3、CH30、F、Cl、Br;R3选自H、 Cl〇
[0016] 上述的含查尔酮骨架的喹啉酮衍生物衍生物的合成包括下列步骤:
[0017] 步骤1 :在0±5°C搅拌作用下,将结构如式I所示的化合物溶于无水DMF中,并滴 加D0C13,转移至75±5°C搅拌作用下反应,制得结构如式II所示的化合物;各物质的摩尔 比为I:D0C13=1 : 1~20,反应时间为6±3h,进一步优选的摩尔比为1 : 4,优选的温 度分别为〇°C、78°C,优选的反应时间6h。
[0018] 步骤2 :在20±10°C搅拌作用下,依次向反应容器中加入结构如式II所示的化合 物、如式III所示的化合物和无水乙醇,逐滴滴加NaOH水溶液,制得结构如式IV所示的化 合物;各物质的摩尔比为II:III:NaOH=l: 1 : 3~10,Na0H水溶液质量分数为5~ 50%,反应时间4±2h进一步优选的摩尔比为1 : 1 : 8,优选的NaOH水溶液质量分数为 30%。优选的反应时间为4h。
[0019] 步骤3 :在搅拌状态下,依次向反应容器中加入乙酸乙醇溶液和结构如式IV所 示的化合物,回流反应后提取得到结构如式V所示的目标化合物;各物质的摩尔比为 IV:AcOH= 1 : 1~20,乙酸乙醇溶液的体积分数为20~100%,反应时间为8±3h,进 一步优选的摩尔比为1 : 8,优选的体积分数为70%,优选的反应时间为8h。
[0020] 本制备方法有效整合了查尔酮骨架,喹啉酮骨架,实验可重复性强,稳定性好,实 验反应所需条件较简单,且实验环境温和,产率较好,可在较小投入情况下进行大量生产。
[0021] 有益效果:本发明对对人乳腺癌细胞(MCF-7)、宫颈癌细胞(HeLa)、肺癌细胞 (A549)和肝癌细胞(HepG2)有明显的抑制作用,其作用效果与阳性对照药Celecoxib和 Gefitinib大致相当,部分该查尔酮骨架的喹啉酮衍生物表现优于阳性对照药,同时这些衍 生物对人肾上皮细胞(293T)表现出了相当或者优于阳性对照药物Celecoxib的细胞毒性。 因此,本发明公开的这类查尔酮骨架的喹啉酮衍生物具有更好的生物活性、更高的选择性 和更低的毒性。
【具体实施方式】
[0022] 本发明的一个详细实施方式如下:
[0023] 步骤1 :在0±5°C搅拌作用下,将结构如式I所示的化合物溶于圆底烧瓶内的无水 DMF中,并逐滴滴加D0C13,lOmin左右后,转移至75±5°C继续搅拌6±3h,倒入含有饱和食 盐水的冰水溶液中,抽滤,得到的固体依次用稀盐酸、冷乙醇、蒸馏水洗涤,干燥,将得到的 固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结构如式II所示的化合物。
[0024] 步骤2 :在20±10°C搅拌作用下,依次向圆底烧瓶中加入结构如式II所示的化合 物、如式III所示的化合物和无水乙醇,逐滴滴加5~50%NaOH水溶液,反应4±2h后,过 滤,得到的固体依次用蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤,干燥,将得到的固体粗产物溶于无水乙 醇重结晶得到结构如式IV所示的化合物。
[0025] 步骤3 :在搅拌状态下,依次向反应容器中加入20~100%乙酸乙醇溶液和结构如 式IV所示的化合物,回流,TLC跟踪反应,反应8±3h后,冷却,过滤,得到的固体依次用蒸 馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤,干燥,将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到结构如式V 所示的目标化合物。
[0026] 实施例一:
[0027] (E) _3_ (3_幾基-1-苯丙烯基)_2 (1H)-卩奎琳酬?(化合物D1)的制备
[0028]
[0029] 在搅拌状态下,依次向反应容器中加入20~100%乙酸乙醇溶液和步骤2得到的 中间物C1,回流,TLC跟踪反应(展开剂VAc〇Et :V正己烧=1 : 2),反应8±3h后,冷却,过 滤,得到的固体依次用蒸馏水、冷乙醇、蒸馏水洗涤,干燥,将得到的固体粗产物溶于无水乙 醇重结晶得到目标化合物D1。
[0030] 得黄色晶体,产率 88. 7 %。m.p. 210 ~212°CNMR(DMS0-d6,300MHz)S: 11. 97 (s,1H,NH),8. 50 (s,1H,CH),8. 42 (d,J= 14. 8Hz,2H,ArH),8. 08 ~7. 75 (m,6H,ArH), 7. 28 ~7. 20(m,3H,CHandArH).ESI-MS:276. 3[M+H]+,C1SH13N02.
[0031] 实施例二:
[0032] (E) _3_ (3_幾基-I-(4_甲基)-苯丙烯基)_2 (1H)-卩奎琳酬(化合物D2)的制备
[0033]
[0034] 制备方法参考实施例一。得黄色晶体,产率85. 4 %。m.p. 221-224°C NMR(DMS0-d6,300MHz)S:11.99(s,lH,NH),8.52(s,lH,CH),8.41(d,J= 15.5Hz,2H,ArH), 8.06 ~7.73(m,5H,ArH),7.25 ~7.19(m,3H,CHandArH),2.41(s,3H,CH3).ESI-MS: 290. 3[M+H]+,C19H15N02.
[0035] 实施例三:
[0036] (E) _3_ (3_幾基_1_ (4_氣)-苯丙烯基)_2 (1H)-卩奎琳酬(化合物D3)的制备
[0037] 实施例三:
[0038] (E) _3_ (3_幾基_1_ (4_氣)-苯丙烯基)_2 (1H)-卩奎琳酬(化合物D3)的制备
[0039]
[0040] 制备方法参考实施例一。得黄色晶体,产率64. 8 %。m.p. 204-207°C NMR(DMS0-d6,300MHz)S:11.99(s,lH,NH),8.52(s,lH,CH),8.42(d,J= 15.1Hz,2H,ArH), 8. 08 ~7. 75(m,5H,ArH),7. 28 ~7. 20(m,3H,CHandArH).ESI-MS:294. 3[M+H]+,C1SH12FN02.
[0041] 实施例四:
[0042] (E) _3_ (3_幾基_1_ (4_氣)-苯丙烯基)_2 (1H)-卩奎琳酬(化合物D4)的制备
[0043]
[0044] 制备方法参考实施例一。得黄色晶体,产率74. 9 %。m.p. 204-207°C MMR(DMS0-d6,300MHz)S:12.00(s,lH,NH),8.50(s,lH,CH),8.45(d,J=14.6Hz,2H, ArH),8.12 ~7.75(m,5H,ArH),7.31 ~7.22(m,3H,CHandArH).ESI-MS:310.8[M+H]+, c18h12cino2.
[0045] 实施例五:
[0046] (E) _3_ (3_幾基-I-(3,4_二氣)-苯丙烯基)_2 (1H)-卩奎琳酬(化合物D5)的制备
[0047]
[0048] 制备方法参考实施例一。得黄色晶体,产率84. 3 %。m.p. 204-207°C MMR(DMS0-d6,300MHz)S:11.99(s,lH,NH),8.51(s,lH,CH),8.48(d,J=14.9Hz,2H, ArH),8.17 ~7.81(m,4H,ArH),7.31 ~7.22(m,3H,CHandArH).ESI-MS:345.2[M+H]+, C18HnCl2N02.
[0049] 实施例六:
[0050] (E) -3- (3-羰基-1- (4-溴)-苯丙烯基)-2 (1H)-喹啉酮(化合物D6)的制备
[0051]
[0052] 制备方法参考实施例一。得黄色晶体,产率90. 2 %。m.p. 197-200°C NMR(DMS0-d6,300MHz)S: 12.01 (s,lH,NH),8.54 (d,J= 15. 2Hz,2H,ArH),8.51 (s,lH, CH),8.17 ~7.81(m,5H,ArH),7.31 ~7.22(m,3H,CHandArH).ESI-MS:355.2[M+H]+, CisHi2BrN02.
[0053] 实施例七:
[0054] (E) _6_乙氧基_3_ (3_幾基-1_苯丙烯基)_2 (1H)-卩奎琳酬(化合物D7)的制备
[0055]
[0056] 制备方法参考实施例一。得黄色晶体,产率70. 8 %。m.p. 286-289°C NMR(DMS0-d6,300MHz)S:11.98(s,lH,N
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