一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种药物中间体化合物的制备方法，特别涉及一种拉米夫定关键中间 体的手性异构体杂质的制备方法。
【背景技术】
[0002] 拉米夫定（3-TC)，结构如下：
[0003]
[0004] 其英文名Lamivudine，化学名（2R，5S)-4-氨基-1-(2_轻甲基-1，3_氧硫杂环 戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮，为核苷类逆转录酶抑制剂。拉米夫定由加拿大葛兰素威康公 司开发，于1995年获美国FDA批准上市，目前在临床上用于治疗慢性乙型肝炎、失代偿期肝 硬化及HIV感染。
[0005] 拉米夫定合成过程中需要用到一个关键中间体化合物，即化合物（3)，结构如下：
[0006]
[0007] 化学名：5-(4_氨基-2-氧代-2H-嘧啶-1-基）_1，3-氧硫杂环戊-2-甲酸孟酯，
[0008] WO1995029174A1以及CN1151146C两篇文献中，公开了化合物（3)的合成方法：
[0009]
[0010]
[0011] 由于关键中间体化合物（3)在制备过程中可能混有其手性异构体化合物，即化合 物（2)，结构如下：
[0012]
[0013] 化合物⑵如果较多的存留在中间体化合物（3)中，在后续反应中生成的拉米夫 定右旋体具有严重的毒副作用，可抑制人体线粒体DNA的合成，引发周围神经病变，因此合 成出高纯度手性异构体（2)对于中间体（3)和拉米夫定的质量研究和控制具有重要的意 义。
[0014] 未发现有文献报道高手性选择性和高收率制备手性异构体（2)的方法。
【发明内容】
[0015] 本发明提供一种制备化合物（2)的方法，该方法可得到纯度高的化合物（2)，可以 满足结构鉴定，杂质谱研究，方法学验证的要求，对于拉米夫定关键中间体化合物（3)和成 品质量控制有重要的意义。
[0016] 为此本发明提供一种化合物（2)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0017] 步骤1、化合物（1)与氯化亚砜反应生成氯化物；
[0018] 步骤2、氯化物与用六甲基二硅氮烷硅化保护的胞嘧啶在碱性溶液和相转移催化 剂的作用下反应生成化合物（2)。
[0019]
[0020] 其中，步骤1所述的氯化物结构如下：
[0021]
[0022] 其中，步骤2所述相转移催化剂选自：苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基 氯化铵、四丁基在于，硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲 基氯化铵。优选是苄基三乙基氯化铵。
[0023] 其中，步骤2所述相转移催化剂与化合物（1)的摩尔比为1:1-20。优选为相转移 催化剂与化合物（1)的摩尔比为1:1。
[0024] 其中，步骤2所述的碱性水溶液选自：氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳 酸钾，碳酸锂的水溶液，优选氢氧化钠水溶液。所述碱性水溶液的浓度为10-60%。优选碱 性水溶液的浓度为20 % -50 %，最优选碱性水溶液的浓度为30 %。
[0025] 其中，步骤1和步骤2均在有机溶剂中反应，有机溶剂选自：二氯甲烷，苯，甲苯，四 氢呋喃，乙酸乙酯，丙酮，丁酮，叔丁醇等。
[0026] 本发明中使用的原料和试剂均为现有技术，可以从市场上购买得到或用现有方法 制备得到。本发明所述的方法具有以下优点：
[0027] 操作简单，条件温和，便于操作；反应得到的目标物收率高且纯度达到检测要求； 目标物对工艺的质量研究和控制具有重要的意义。通过本发明的方法，可以轻易的获得纯 度98.5%以上的化合物（2)，可以直接用于化合物（3)纯度的鉴定，优质的化合物（3)可以 用于优质的拉米夫定纯品的制备。
【具体实施方式】
[0028] 下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操 作等并不构成本发明要求保护范围的限制。
[0029] 实施例1
[0030] 在反应瓶A中将化合物⑴（3g)加入到干燥DMF(1. 0ml)和二氯甲烷（40ml)中， 搅拌冷却至约5°C，滴加氯化亚砜二氯甲烷溶液（1. 0ml+10ml)，滴完后，继续在18-24°C下 搅拌约10h，40°C下减压浓缩至无液体滴下，冷至室温得氯化物。
[0031] 在另一反应瓶B中，加入胞嘧啶（1.2g)，甲磺酸（0. 1ml)六甲基二硅胺烷（5ml) 和甲苯（10ml)中加热回流3h，得到透明溶液。加入苄基三乙基氯化铵（TEBA) (2. 4g)，在 维持缓缓回流条件下滴加上述反应瓶A所得的氯化液，用二氯甲烷（2ml)洗涤滴液漏斗， 将得到的混合物加热回流4h，冷至室温，滴加30 %氢氧化钠10ml溶液，悬浮液搅拌2h，于 室温下滴加正己烷（20ml)，搅拌6小时，过滤，用60-90°C石油醚洗涤固体，烘干得类白色固 体（2)(2.96g，75%)，纯度：98.6%，MS:[M+H] + = 382.5，mp175-18(TC，[a]D25-l〇1.5。。 1H-匪R(DMS0-d6) :7. 84(d，IH)，7. 33(brs，2H)，6. 44(t，1H)，5. 88(d，1H)，5. 59(s，1H)， 4. 80 (dt，1H)，3. 42 (dd，1H1，3. 22 (dd，1H)，1. 85 (m，9H)，0? 91 (dd，6H)，0? 84 (d，3H)。
[0032] 实施例2
[0033] 在反应瓶A中将（1) (3g)加入到干燥DMF(1. 0ml)和二氯甲烷（40ml)中，搅拌冷 却至约5°C，滴加氯化亚砜二氯甲烷溶液（1. 0ml+10ml)，滴完后，继续在18-24°C下搅拌约 10h，40°C下减压浓缩至无液体滴下，冷至室温得氯化物。
[0034] 在另一反应瓶B中，加入胞嘧啶（1. 2g)，甲磺酸（0. 1ml)六甲基二硅胺烷（5ml) 和甲苯（10ml)中加热回流3h，得到透明溶液。加入四丁基溴化铵（3. 35g)，在维持缓缓 回流条件下滴加上述反应瓶A所得的氯化液，用二氯甲烷（2ml)洗涤滴液漏斗，将得到的 混合物加热回流4h，冷至室温，滴加30 %氢氧化钾10ml溶液，悬浮液搅拌2h，于室温下 滴加正己烷（20ml)，搅拌6小时，过滤，用60-90 °C石油醚洗涤固体，烘干得类白色固体 (2)(3.098,78%)，纯度：98.8%，]\^:[]\1+扣 + = 382.4，11^177-181。(：，[(1][)25-103.5。。 1H-匪R(DMS0-d6) :7. 85(d，IH)，7. 32(brs，2H)，6. 45(t，1H)，5. 87(d，1H)，5. 60(s，1H)， 4. 79 (dt，1H)，3. 43 (dd，1H1，3. 21 (dd，1H)，1. 86 (m，9H)，0? 90 (dd，6H)，0? 85 (d，3H)。
[0035] 实施例3
[0036] 在反应瓶A中将（1) (3g)加入到干燥DMF(1. 0ml)和二氯甲烷（40ml)中，搅拌冷 却至约5°C，滴加氯化亚砜二氯甲烷溶液（1. 0ml+10ml)，滴完后，继续在18-24°C下搅拌约 10h，40°C下减压浓缩至无液体滴下，冷至室温得氯化物。
[0037] 在另一反应瓶B中，加入胞嘧啶（1. 2g)，甲磺酸（0. 1ml)六甲基二硅胺烷（5ml) 和甲苯（10ml)中加热回流3h，得到透明溶液。加入四丁基硫酸氢铵（TBAB) (3. 35g)，在维 持缓缓回流条件下滴加上述反应瓶A所得的氯化液，用二氯甲烷（2ml)洗涤滴液漏斗，将 得到的混合物加热回流4h，冷至室温，滴加30 %氢氧化锂10ml溶液，悬浮液搅拌2h，于室 温下滴加正己烷（20ml)，搅拌6小时，过滤，用60-90°C石油醚洗涤固体，烘干得类白色固 体（2) (3. 02g，76% )，纯度：98. 77%，MS: [M+H]+= 382. 4，mp175-179。(：，[a]D25-l〇2.6。。 1H-匪R(DMS0-d6) :7. 88(d，IH)，7. 35(brs，2H)，6. 47(t，1H)，5. 90(d，1H)，5. 62(s，1H)， 4. 82(dt，1H)，3. 45(dd，1H1，3. 24(dd，1H)，1. 88(m，9H)，0? 92(dd，6H)，0? 88(d，3H)。
【主权项】
1. 一种化合物（2)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： 步骤1、化合物（1)与氯化亚砜反应生成氯化物（3); 步骤2、氯化物（3)与用六甲基二硅氮烷硅化保护的胞嘧啶在碱性溶液和相转移催化 剂的作用下反应生成化合物（2)，2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述相转移催化剂选自：苄基三乙 基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三 甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵。3. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2所述相转移催化剂是苄基三乙基氯 化铵。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述相转移催化剂与化合物（1)的 摩尔比为1:1-20。5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤2所述相转移催化剂与化合物（1)的 摩尔比为1:1。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述的碱性水溶液选自：氢氧化 钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸锂的水溶液。7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的碱性水溶液的浓度为10-60%。8. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的碱性水溶液的浓度为20%-50%。9. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的碱性水溶液的浓度为30%。10. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤1和步骤2均在有机溶剂中反 应，有机溶剂选自：二氯甲烷，苯，甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯，丙酮，丁酮，叔丁醇。
【专利摘要】本发明涉及一种拉米夫定关键中间体手性异构体杂质的制备方法，该方法采用化合物(1)与氯化亚砜反应后生成的氯化物与用六甲基二硅氮烷进行硅化保护后的胞嘧啶在碱性水溶液和相转移催化剂的共同作用下生成手性异构体杂质(2)，该杂质对于中间体(3)的质量研究以及拉米夫定的杂质谱研究和方法学验证具有重要的意义。
【IPC分类】C07D411/04
【公开号】CN105037340
【申请号】CN201510410255
【发明人】刘燕清, 廖龙辉, 姚建堤, 陈彤彤, 陈仕魁, 杨敏, 苏葳, 周巧云, 张燕华
【申请人】福建广生堂药业股份有限公司
【公开日】2015年11月11日
【申请日】2015年7月14日