Hcv巨环抑制剂的多晶形的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是分案申请，母案的申请号为200880003060. 1 (国际申请号PCT/ EP2008/051268)，申请日为2008年2月1日，发明名称为"HCV巨环抑制剂的多晶形"。
技术领域
[0002] 本发明涉及HCV的巨环抑制剂的结晶形。
【背景技术】
[0003]C型肝炎病毒（HCV)为全世界慢性肝病的主因。继初次急性感染之后，因为HCV主 要在肝细胞中复制，但未直接造成细胞病变，大多数感染患者会发展成慢性肝炎。慢性肝炎 会发展成肝纤维化，造成肝硬化，末期肝病与HCC(肝细胞癌瘤），使其成为肝移植的主因。 此点及所涉及患者数量已使HCV成为医学主流的研究焦点。HCV的基因组的复制作用受许 多种酶调节，其中尤指HCVNS3丝氨酸蛋白酶与其相关辅因子NS4A。NS3丝氨酸蛋白酶是 病毒复制所必需的，因而成为药物开发的重要标的。
[0004] 目前的抗HCV疗法以（聚乙二醇化）干扰素-a(IFN-a)组合利巴菲林 (ribavirin)为主。此疗法不仅效力有限，只有部分患者成功接受治疗，而且还面临严重副 作用，许多患者无法耐受。因此需要其它可克服目前HCV疗法如：副作用、有限的效力、不良 的耐受性、抗性的出现及无法适应等缺点的HCV抑制剂。
[0005] 许多种可抑制HCVNS3丝氨酸蛋白酶的药剂过去已有说明。W0 05/073195揭示具 有中心经取代的脯氨酸部分基团的线性与巨环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，及W0 05/073216 揭示具有中心环戊基部分基团的线性与巨环NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂。其中以巨环衍生物 因可克服目前抗HCV疗法的一项或多项缺点而受瞩目。
[0006] 现已发现，如下结构式的式（I)化合物特别适用于抗HCV疗法。
[0007]
[0008] 式（I)化合物为C型肝炎病毒（HCV)丝氨酸蛋白酶的抑制剂且说明于2007年2月 8日公告的W0 2007/014926中。此化合物克服了目前抗HCV疗法的数项缺点，具体地说，其 展现对抗HCV的显著活性，具有有利的药物动力学图形且耐受性好。依据W0 2007/014926 的实施例5说明的合成法可得到非晶形固体。
[0009] 现已发现，式（I)化合物可转化成结晶形，适宜用作抗HCV疗法的活性成份。为达 成此目的，转化该结晶形成为医药制剂。
[0010] 非晶形为一种没有三维空间长程有序的型式。非晶形中的分子相对位置基本上为 随机性，即分子不会规则排列在晶格结构内。非晶形物质具有有利的性质，但通常很难产生 及稳定此状态，因为结晶态通常为较稳定态。非晶形化合物可随时间或在外来因素影响下 (如：温度、湿度、环境中的微量结晶物质，等等）部分转化或完全转化成结晶形。通常结晶 形的活性成份为较适于制造及储存的医药剂型。
[0011] 晶体或结晶形为一种分子的相对位置已依据三维晶格结构规则排列的型式。结晶 形可包括多晶形与假多晶形。多晶形为相同化合物因呈固态的分子的不同排列所产生的不 同结晶形。多晶形之间的彼此差异不在其化学组成，而在于其物化性质。多晶形可能很难 控制，且可能不容易发展成医药剂型。"假多晶形"一词是指因不同数量或类型的溶剂含在 化合物的晶格结构中所造成的不同结晶形。
[0012] 固态化学对医药工业是重要的，具体地说，其涉及合适剂型的发展。固态转形法可 能严重影响药物的稳定性（储存寿命）。亚稳态医药固体型可随环境条件改变、加工或随时 间变成结晶结构（例如：由非晶形变成结晶形）或溶剂化/脱溶剂化。
[0013] 指定药物的不同结晶形或非晶形可能在重要医药性质上有很大差异，如：溶解速 率、热动力学溶解度与生物可利用率。活性成份于患者胃液中的溶解速率可能影响医疗效 果，因为其会限制口服后活性成份可能到达患者血流中的速率的上限。因此溶解速率成为 调配固态与液态剂型时的考虑因素。同样地，不同固体型可能具有不同加工性质，如：吸湿 性、流动性、压实性，等等，其会影响商业生产上作为活性药物的适宜性。
[0014] 在医药临床发展期间，若多晶形无法保持恒定，则所使用或研究的实际剂型可能 在批次之间无可比性。当临床研究或商品上使用该化合物时，还需要一种可制造呈所选择 多晶形的高纯度化合物的方法，因为其中所含的杂质可能产生不期望的毒性效应。某些多 晶形可能具有加强的热动力学稳定性或可能较容易大量制成高纯度，因此更适合用于医药 制剂中。
[0015] 本发明的目的在于提供一种具有下列一项或多项有利性质的结晶形式（I)HCV抑 制剂：可供调配、储存与给药中有效产生抗病毒性质的能力。
[0016] 附图的简单说明
[0017] 图1为代表I型的X-射线粉末衍射（XPRD)图形。
[0018] 图2为代表I型的红外线（IR)光谱。
[0019] 图3为I型的差示扫瞄比热计（DSC)曲线。
[0020] 图4为代表II型的XPRD图形。
[0021] 图5为代表II型的IR光谱。
[0022] 图6为II型的DSC曲线。
[0023] 图7为代表III型的XPRD图形。
[0024] 图8为代表III型的IR光谱。
[0025] 图9为III型的DSC曲线。
[0026] 图10为代表IV型的XPRD图形。
[0027] 图11为代表IV型的IR光谱。
[0028] 图12为IV型的DSC曲线。
[0029] 图13为代表V型的XPRD图形。
[0030] 图14为代表VI型的XPRD图形。
[0031] 图15为代表式⑴化合物非晶形的XPRD图形。
【发明内容】
[0032] 本发明涉及一种HCV抑制剂，其是结晶形的式（I)化合物。具体地说，本发明涉及 称为I型、II型、III型、IV型、V型与VI型的结晶形。该型式的特征说明如下。其中以I 型与II型特别重要。
[0033] -项具体实施方案中，本发明涉及式（I)化合物的结晶形，称为I型式（I)化合 物，或简称"I型"。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。
[0034]I型的X-射线粉末衍射图形包括出现在8. 5° ±0.2°、10. 7° ±0.2° 与17. 1 ° ±0.2°的20波峰。I型的典型特征在于其典型衍射波峰在20位为 8.5° ±0.2°、10.7° ±0.2°、13.7° ±0.2°、14.8° ±0.2° 与 17.1° ±0.2°。I 型的进一步特征在于X-射线粉末衍射波峰在20位为6.51° ±0.2°、8.9° ±0.2°、 13.0° ±0.2°、18.6° ±0.2° 与 21.0° ±0.2°。1 型的IR图形包括出现在S^Silcm1、 3066 ±lcm\ 1517 ±lcm\ 1427 ±lcm\ 1301 ±lcm\ 1285 ±lcm\ 1149 ±lcm\ 1132±lcm \975ilcm\956ilcm1 与 800±lcm1 的波峰。或I型的IR图形 包括出现在：
[0035]3405 (w)，3066 (w)，1712 (m)，1665 (m)，1517 (s)，1427 (s)，1387 (m)，1351 (vs)， 1300 (m)，1285 (m)，1132 (s)，1111 (vs)，1082 (m)，1072 (m)，1049 (s)，975 (m)，885 (s)， 872 (s)，838 (s)，813 (s)，800 (s)，760 (m)和 742 (m)的波峰，其中该数字代表波数（cm1)，和 m为中间强度，s为强烈强度，及vs为极强烈强度。
[0036] 另一项具体实施方案中，本发明涉及式（I)化合物的结晶形，称为式（I)化合物的 II型，或简称"II型"。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。
[0037]II型的X-射线粉末衍射图形包括出现在6.5° ±0.2°、10.2° ±0.2°、 12. 9° ±0.2°与14. 4° ±0.2的2 0的波峰。II型的典型特征在于其典型衍射波峰在2 0 位为 4. 6。±0.2。、6. 5。±0.2。、10. 2。±0.2。、12. 9。±0.2。与 14. 4° ±0.2。II 型的进一步特征在于X-射线粉末衍射波峰在2 0位置为9. 1° ±0. 2°、16. 5° ±0. 2°、 18.1° ±0.2°、20.4 ° ±0.2° 与 22.8° ±0.2°。II型的IR图形包括出现在 lSQScmiilcm1 的波峰。或II型的IR图形包括出现在：1711(m)、1435(s)、1349(s)、 1065(m)、1038(m)、881(s)、873(s)、834(m)与 746(m)的波峰，其中该数字代表波数（cm1)， 且m、s与vs均如上文说明。
[0038] 另一项具体实施方案中，本发明涉及式（I)化合物的结晶形，称为式（I)化合物的 III型，或简称"III型"。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。
[0039]III型的X-射线粉末衍射图形包括位于9. 8° ±0.2°与17. 8° ±0.2°的20 波峰。III型的典型特征在于其典型衍射波峰在2 0位为6. 5° ±0.2°、9. 8° ±0.2°与 17. 8° ±0.2°。111型的进一步特征在于X-射线粉末衍射波峰在2 0位为8. 6° ±0.2°、 10.6° ±0.2°、11.7° ±0.2°、12.9° ±0.2°、13.7° ±0.2°、14.8° ±0.2° 与 19.5° ±0.2°。111 型的IR图形包括出现在SUOilcmijSTOilcm1 与lOeScmiilcm1 的波峰。或III型的IR图形包括出现在：1718(m)、1664(m)、1434(s)、1353(s)、1113(s)、 1076 (m)、1063 (m)、1039 (s)、881 (s)、836 (s)、810 (m)、799 (m)与 758 (m)的波峰，其中该数字 代表波数（cm》，且m、s与vs均如上文说明。
[0040] 另一项具体实施方案中，本发明涉及式（I)化合物的结晶形，称为式（I)化合物的 IV型，或简称"IV型"。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。
[0041]IV型的X-射线粉末衍射图形包括出现在9. 6 ° ±0.2°、11. 8 ° ±0.2° 与17.1° ±0.2°的20波峰。IV型的典型特征在于其典型衍射波峰在20位置为 5.6° ±0.2°、9.6° ±0.2°、11.8° ±0.2°、15.9° ±0.2° 与 17.1° ±0.2°。IV 型的进一步特征在于X-射线粉末衍射波峰在20位为6.8° ±0.2°、7.8° ±0.2°、 11.1°±0.2°、13.0°±0.2°与14.4°±0.2°。1￥型的11?图形包括出现在1369±1〇11 1 与 846±lcm1 的波峰。或IV型的IR图形包括出现在：1713 (m)、1436 (s)、1348 (s)、1075 (m)、 1038(s)、883(s)、872(s)、801(m)与743(m)的波峰，其中该数字代表波数（cm1)，且m、s与 vs均如上文说明。
[0042] 另一项具体实施方案中，本发明涉及式（I)化合物的结晶形，称为式（I)化合物的 V型，或简称"V型"。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。
[0043]V型的X-射线粉末衍射图形包括出现在9. 6° ±0.2°与19. 0° ±0.2°的20 波峰。
[0044] 另一项具体实施方案中，本发明涉及式（I)化合物的结晶形，称为式（I)化合物的 V型，或简称"V型"。此晶形的X-射线粉末衍射与IR图形说明于下文中。
[0045]VI型的X-射线粉末衍射图形包括出现在4.4° ±0.2°、16.5° ±0.2°、 9. 9° ±0.2°、10. 5° ±0.2°与12.9。±0.2°的20波峰。VI型的典型特征在于其典 型衍射波峰在20位置为4.4°±〇.2°、6.5°±〇.2°、9.9°±〇.2°、1〇.5°±〇.2°与 12. 9° ±0.2°。乂1型的进一步特征在于X-射线粉末衍射波峰在2 0位置13. 9° ±0.2°、 15.0。±0.2。、18.3。±0.2。、19.1。±0.2。与19.9°±0.2。。
[0046] 可能因影响强度的过程，具体地说样本的加工过程而发生强度改变。
[0047] 本发明还涉及式（I