3,6-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法

文档序号:9318629阅读:494来源:国知局
3,6-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于有机合成领域,具体涉及一种3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。
[0002](一)
【背景技术】
2015年3月11号公布一种咪唑并吡啶衍生物的制备方法,步骤如下:
(1)5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶的合成:
把30g 2-氯-3-硝基-5-氟吡啶加入到260ml乙腈中,加入21g碳酸钾和25g甲胺盐酸盐,加热回流搅拌过夜,加入水和乙酸乙酯萃取分液,收集滤液,浓缩,得到23g5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶。
[0003](2)5-氟-N2-甲基吡啶-2,3- 二胺的合成:
把22g 5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶加入到250ml甲醇中,加入
1.1gl0%钯碳,通入氢气,室温搅拌4小时,过滤,收集滤液,浓缩,得到16g 5-氟-N2-甲基吡啶-2,3- 二胺。
[0004](3)2-( 二乙氧基甲基)-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶的合成: 把15g 5-氟-N2-甲基吡啶-2,3- 二胺加入到150ml无水乙醇中,再加入22g
乙醇钠,加热回流搅拌12小时,把反应液缓慢倒入冰水中,加入乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得1g 2-( 二乙氧基甲基)-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
[0005](4)6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5_b]吡啶_2_甲醛的合成:
把1g 2-( 二乙氧基甲基)-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶加入到130ml盐酸中,加热回流搅拌过夜,用碳酸氢钠调成碱性,加入水和乙酸乙酯萃取,分液,收集有机相,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得到7g 6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛。
[0006]在这类化合物中,3,6-二氯咪唑并[l,2_a]吡啶是有机合成的重要中间体,主要用于医药中间体,有机合成,也可应用于农药生产及香料等方面,该制备方法鲜少有文献记载,不利于该产品及衍生物的研究与发展,需要改进。
[0007](二)

【发明内容】

本发明为了弥补现有技术的不足,提供了 3,6-二氯咪唑并[l,2_a]吡啶的合成方法,该合成方法操作简单、产率高,适用于实验室及工业化生产。
[0008]本发明是通过如下技术方案实现的:
一种3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法,其特殊之处在于:包括以下步骤:
以2-氨基-5-氯卩比啶、氯乙酸水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料,2-氨基-5-氯P比啶、氯乙酸水溶液二者物质的量之比为1:0.9-3.0, 2-氨基-5-氯卩比啶与N-氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1: 0.7-2.5,在适当的溶剂中,于碱的作用下,于35-115°C连续反应生成3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶粗产品,经提纯后得到3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。
[0009]本发明的3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法,溶剂为1,4_ 二氧六环,异丙醇,四氢呋喃,水,乙酸乙酯,乙醇,乙腈,叔丁醇,二氯甲烷,氯仿中的一种或两种。
[0010]本发明的3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法,所述碱为碳酸氢钠,氢氧化钠、氢氧化钾和碳酸钾,碳酸氢钾中的一种。
[0011]本发明的3,6_ 二氯咪唑并[l,2_a]吡啶的合成方法,反应物与溶剂的投料量为:m (2-氨基-5-氯吡啶):m (溶剂)=1:0.8-7.5,以上为重量之比。
[0012]本发明的3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法,提纯步骤为加入萃取剂萃取,蒸发浓缩,重结晶。
[0013]本发明的3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法,重结晶溶剂为乙酸乙酯/正己烷混合溶剂,乙酸乙酯:正己烷=1:3,以上为体积比。
[0014]本发明的3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法,氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量浓度为40%。
[0015]本发明的3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶吡啶的合成方法,在35_115°C反应3_14个小时。
[0016]本发明的有益效果:反应原料比较易得,价格合理,反应条件温和,易于操作,易于控制,后处理简单,且产品质量稳定,纯度高。
[0017](三)【具体实施方式】实施例1:
在500毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯卩比啶(12.86g,10mmol ),40%的氯乙醛水溶液(17.66g,90mmol)、碳酸氢钾(10g,10mmol)和80mL(62g)叔丁醇,开动磁力搅拌器,反应瓶中的混合物在75°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶反应完毕,加入N-氯代丁二酰亚胺(16.02g,120mmol),水浴加热60°C搅拌下再反应4小时,TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[l,2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水,然后将反应液抽滤,滤饼用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶,滤液用乙酸乙酯萃取,旋蒸除去萃取剂,得到粗产品,再用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-a]吡啶,干燥后,计算收率72.00%,纯度98.50%(HPLC),核磁共振分析:1HNMR(400Hz, CDC13) δ:8.151 (s, 1H),7.601 (s, 1H),7.571 (s, 1Η),7.229 (s, 1Η)。
[0018]实施例2:
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(38.57g,300mmol),40%的氯乙醛水溶液(58.88g,300mmol)、碳酸氢钾(30.00g,300mmol)和200mL(158g)乙腈,开动磁力搅拌器,反应瓶中的混合物在75°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶反应完毕,加入N-氯代丁二酰亚胺(40.06g,300mmol),水浴加热60°C搅拌下再反应4小时,TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[l,2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水,然后将反应液抽滤,滤饼用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[l,2-a]吡啶,滤液用乙酸乙酯萃取,旋蒸除去萃取剂,得到粗产品,再用乙酸乙酯:正己烷=1:5重结晶得到纯产品3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶,干燥后,计算收率75.48%,纯度99.00%(HPLC)0
[0019]实施例3:
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(38.57g,300mmol),40%的氯乙醛水溶液(70.65g,360mmol)、碳酸氢钠(30.2g,360mmol)和150mL(135g)乙酸乙酯,开动磁力搅拌器,反应瓶中的混合物在75°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶反应完毕,加入N-氯代丁二酰亚胺(40.06g,300mmol),水浴加热60°C搅拌下再反应4小时,TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[l,2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水,然后将反应液抽滤,滤饼用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[l,2-a]吡啶,滤液用乙酸乙酯萃取,旋蒸除去萃取剂,得到粗产品,再用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶,干燥后,计算收率84.00%,纯度99.16%(HPLC)0
[0020]实施例4:
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-氯吡啶(38.57g,300mmol ),40%的氯乙醛水溶液(70.65g,360mmol)、氢氧化钠(14.4g,360mmol)和200mL(158g)乙醇,开动磁力搅拌器,反应瓶中的混合物在75°C下搅拌反应8小时。TLC检测原料2-氨基-5-氯吡啶反应完毕,加入N-氯代丁二酰亚胺(46.74g,350mmol),水浴加热60°C搅拌下再反应4小时,TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[l,2-a]吡啶反应完全。向反应液中加水,然后将反应液抽滤,滤饼用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶,滤液用乙酸乙酯萃取,旋蒸除去萃取剂,得到粗产品,再用乙酸乙酯:正己烷=1:3重结晶得到纯产品3,6- 二氯咪唑并[1,2-a]吡啶,干燥后,计算收率80.15%,纯度98.37% (HPLC)0
[0021]实施例5:
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入
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