一种合成吡唑并[3,4-d]嘧啶类化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学领域，尤其涉及一种吡唑并[3, 4-d]嘧啶，具体来说是一种 制备吡唑并[3, 4-d]嘧啶类化合物的方法。 (二）
【背景技术】
[0002] 吡唑并[3, 4-d]嘧啶类化合物是一类具有良好生物活性的含氮杂环化合物， 在结构上，与嘌呤非常相似，具有广泛的生物活性，在医药上，可以用来抗癌（J.Cell Biol. 2015, 116, 856-863)、酪氨酸激酶抑制剂（Chem.Biol.DrugDes. 2015, 85, 608-622)、 腺苷受体拮抗剂（Eur.J.Med.Chem. 2015, 92, 784-798.)、抗结核病出1〇〇找.]^(1.〇16111. Lett. 2014, 24, 1493-1495)等，在农药上，该类化合物大部分具有除草活性（116(1.〇16111. Res. 2014, 23, 5269-5281)，部分化合物还具有杀菌和杀线虫活性等，在已知的除草活性中， 此类化合物在l〇〇mg/L剂量下，对稗草的抑制率大于90 %，而有汽巴嘉基公司研制的具有 杀菌活性的此类化合物，对小麦的白粉病、葡萄的霜霉菌病、黄瓜的炭疽病、苹果的黑星病 等都具有良好的防治效果（W02009037242,2009)。
[0003] 吡唑并[3, 4-d]嘧啶作为一类重要的杂环化合物，其合成方法有很多，种类也有 很多，主要的合成方法有以下七种。
[0004] 1以邻氨基吡唑腈为原料，在高温下与甲酰胺反应；在100°C下，与脒类化合物经 过长时间的反应（48h);在高温高压下与腈反应合成P比唑并[3, 4-d]啼啶。
[0005] 2以邻氨基吡唑甲酰胺为原料，经过复杂的步骤，在高温下与羧酸盐、醛反应合成 吡唑并[3, 4-d]嘧啶。
[0006] 3以邻氨基吡唑羧酸酯为原料，在高温下，与原甲酸三甲酯、甲酰胺反应合成吡唑 并[3, 4-d]嘧啶。
[0007] 4以邻亚胺吡唑甲酰胺为原料，在高温下环合得到吡唑并[3, 4-d]嘧啶。
[0008] 5以邻卤代嘧啶环为原料，在-78°C下，甲酰胺反应得到吡唑并[3, 4-d]嘧啶。
[0009] 6以邻卤代嘧啶醛为原料，在0°C下，与肼反应合成吡唑并[3, 4-d]嘧啶。
[0010] 7以邻卤代羧酸酯或嘧啶二酮为原料，经过复杂的多步反应，最终得到吡唑并 [3, 4-d]嘧啶。
[0011] 从上述方法可以看出，合成吡唑并[3, 4-d]嘧啶的条件比较苛刻，需要高温高压 或者是低温反应，部分反应步骤比较复杂，后处理也比较繁琐。 (三）
【发明内容】
[0012] 本发明提供了一种新的制备吡唑并[3, 4-d]嘧啶的方法。即采用肼、亚甲基丙二 腈、醛、醇反应合成目标化合物。反应通式为：
[0013]
[0014]其中：
[0015] R1为氢、烷基、芳基（烷基和芳基可以被一个或多个卤素、氰基、硝基、磺酰基、烷 基、烷氧基等取代），该取代基的数量和位置不限；R2为氢、烷基等，其中所述烷基可以是 C1-C10的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等；R3为氣、烷基、烷氧基、卤素、 氰基、硝基、磺酰基等，该取代基的数量和位置不限；R4和R5为烷基，其中所述烷基可以是 C1-C10的烷基，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基等；芳基可以是C6-C24芳基，优选 为苯基、奈基等；烷氧基可以是C1-C10的烷氧基，优选为甲氧基、乙氧基等；横醜基可以是 C6-C24磺酰基，优选为甲黄酰基。
[0016] 本发明的制备吡唑并[3, 4-d]嘧啶的方法包括如下步骤：
[0017]( -）将肼、亚甲基丙二腈加入到反应介质中，之后加入醛和催化剂。
[0018](二）在加热装置中，反应物在室温至回流条件下搅拌反应，用薄层色谱检测反应 进度。
[0019] (三）反应结束后，冷却至室温，并加蒸馏水，然后用溶剂多次萃取并合并有机相。 有机相干燥后，旋蒸得固体。
[0020] (四）对步骤三得到的粗产品进行重结晶，即得纯的目标化合物。
[0021] 方法进一步优选为：
[0022] ( -）将肼和亚甲基丙二腈加入到1~500倍的反应介质中，反应介质较优但不仅 限于苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六环、四氢呋喃、卤代烷烃、水、 甲醇、乙醇等。之后加入1~99倍的醛和1. 1~50倍的催化剂，催化剂较优的是：氢氧化 钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钙、醇钠、醇钾。以上加料顺序不固定。
[0023] (二）在常规加热装置中，反应物在室温至回流条件下搅拌反应数秒至数天，以薄 层色谱检测反应进度。薄层色谱所采用的展开剂为：乙酸乙酯、石油醚、甲醇、二氯甲烷、氯 仿、丙酮、四氢呋喃、正己烷，或者为其中两种或三种混合液。
[0024](三）反应结束后，冷却至室温，并加蒸馏水，然后用乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或 乙醚萃取多次并合并有机相。有机相用无水硫酸钠、水硫酸镁（钙）、无水氯化钙或分子筛 干燥后，旋蒸得固体。
[0025] (四）对步骤三得到的粗产品进行重结晶，即得纯的目标化合物。重结晶的溶剂可 以是，但不仅限于甲醇、乙醇、无异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲 烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、水、盐酸、硫酸水溶 液、氢氧化钠水溶液。
[0026] 进一步优选：步骤一的条件优选为：将肼（1. 2mmol)、亚甲基丙二腈（lmmol)加入 到15ml醇溶液中，之后加入1. 2当量的醛和1. 2当量的醇钠。
[0027] 步骤二的条件优选为：加热条件为60°C，薄层色谱采用乙酸乙酯、石油醚为展开 剂。
[0028] 步骤三的条件优选为：反应结束后，冷却至室温，并加蒸馏水，然后用乙酸乙酯萃 取三次并合并有机相，用无水硫酸钠干燥后旋蒸得粗品。
[0029] 步骤四的条件优选为：对步骤3重结晶溶剂采用乙醇和乙酸乙酯，即得纯的目标 化合物。
[0030] 本发明的优点在于：原料便宜易得、工艺简单、反应条件温和、后处理方便、产率 高、便于工业化生产。 (四）【具体实施方式】：
[0031] 实施例1
[0032]
[0033] 在50ml单口烧瓶中加入15ml乙醇，之后加入肼（1.lmmol)、乙氧基亚甲基丙二腈 (lmmol)，苯甲醛（1. 2mmol)，然后加入乙醇钠（1. 2mmol)、升温至60°C。薄层色谱检测，反应 结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后 用乙醇和乙酸乙酯重结晶。黄色固体。产率为85%。
[0034]:H NMR (400MHz, DMS〇-d6)(8,ppm):8. 50-8. 48(m,2H),8. 45 (s, 1H),8. 31- 8. 28(m,2H),7. 65-7. 61(m,2H),7. 57-7. 56(m,3H),7. 43-7. 40(m,1H),4. 76 (q, J = 8Hz, 2H), 1. 50 (q, J = 8Hz, 2H).
[0035] 实施例2
[0036]
[0037] 在50ml单口烧瓶中加入15ml乙醇，之后加入肼（1.lmmol)、乙氧基亚甲基丙二腈 (lmmol)，茴香醛（1. 2mmol)，然后加入乙醇钠（1. 2mmol)、升温至60°C。薄层色谱检测，反应 结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后 用乙醇和乙酸乙酯重结晶。白色固体。产率为90%。
[0038]:H NMR (400MHz, DMS〇-d6) ( 8,ppm): 8. 46-8. 43(m,3H),8. 3 1-8. 29 ( m, 2H) , 7. 65-7. 61 (m, 2H) , 7. 43-7. 39 (m, 1H) , 7. 12-7. 10 (m, 2H) , 4. 75 (q, J = 8Hz, 2H), 3. 86 (s, 3H), 1. 49 (t, J = 8Hz, 3H).
[0039] 实施例3
[0040]
[0041]在50ml单口烧瓶中加入15ml甲醇，之后加入肼（1.lmmol)、乙氧基亚甲基丙二腈 (lmmol)，茴香醛（1.2mm〇l)，然后加入甲醇钠（1.2mm〇l)、升温至60°C。薄层色谱检测，反应 结束后，冷至室温。用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后，旋蒸得粗产品，最后 用乙醇和乙酸乙酯重结晶。白色固体。产率为87%。
[0042]:HNMR(400MHz,DMS〇-d6) (8,ppm):8.47-8. 45 (m, 3H), 8. 31-8. 29 (m, 2H), 7. 65-7. 61 (m, 2H),7. 43-7. 39 (m, 1H),7. 12-7. 10 (m, 2H),4. 24 (s, 3H),3. 86 (s, 3H).
[0043] 实施例4
[0044]
[0045]在50ml单口烧瓶中加入15ml乙醇，之后加入肼（1.lmmol)、乙氧基亚甲基丙二腈 (lmmol)，苯甲醛（1. 2mmol)，然后加入乙醇钠（1. 2mmol)、升温至60°C。薄层色谱检测，反应 结束后，冷至室温。用