5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮类衍生物及其制备方法与作为抗菌药物的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域。更具体地，涉及一种5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮 类衍生物、制备方法与其作为抗菌药物的用途。
【背景技术】
[0002] 经过80余年发展，抗菌药物的研发已经从针对各种普通细菌转向针对耐药细菌。 目前设计合成具有全新结构类型的和全新作用机制的抗菌药物已成为抗菌药物研究的重 要方向。
[0003]Karthikeyan(KarthikeyanMS.EurJMedChem, 2010, 45 (11) : 5039-5043)发现 6-取代苯基噻唑并1，2, 4-三嗪-5酮类化合物具有良好的抗菌活性，结构式如下所示：
[0004]
[0005]R= 4-C1，2, 4-Cl2 札=4-0CH3, 4-N02, 4-C1，4-Br，2, 4-Cl2 5-F。
[0006]Karthikeyan等（KarthikeyanMS，etal.EurJMedChem, 2008, 43 (2) : 309-314) 报道了氨基三唑并噻二嗪类化合物具有良好的抗菌和抗真菌活性，结构式如下所示：
[0007]
[0008]R= 4-CH3,4-C1，4-0CH3,4-0C2H5,4-F，2,3-C12,2,4-C12,2,6-C12,2,3-(CH3)2,2,4-(CH3)2, 2, 6-(CH3)2, 3-C1-4-F，2, 4, 6-(CH3)3, 2, 4, 5-Cl3, 2-CF3。
[0009] 近几年，含有磺酸基的化合物中磺酸基可以作为磷酸基表现出了抗菌、抗病毒、抗 结核等多种生物活性。Yadav等（YadavS，etal.EurJMedChem，2010,45(12):5985-5997) 报道化合物中引入磺酸基可以增加抗菌活性。
[0010] 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物作为嘌呤结构类似物而具有潜在的生物 活性，近几年来该骨架化合物因其在抗癌、抑菌、抗病毒等生物活性方面而备受关注。
[0011] 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的合成方法通常分为两类：1)通过氨基 噻唑衍生物分子内环合来构建嘧啶环（KhanRH，etal.FoodChem. 1991,39,2300)。如 2-氨基-4-取代噻唑在酸性介质中与乙酰乙酸乙酯或其它二羰基化合物反应生成目标化 合物。酮羰基和酯羰基都可与噻唑氨基反应生成相应的同分异构体，导致此法产物分离困 难，收率较低（AllenC，etal.TheJournalofOrganicChemistry1959,24,787)。2)由 嘧啶衍生物构建噻吩环。如取代的嘧啶和a-卤代羰基化合反应，先生成硫醚类中间体， 然后再C2-N3结合成噻唑并[3, 2-a]嘧啶衍生物。如Hurst等（HurstDT，etal.AustJ Chem，1988, 41 (8) : 1209-1219.)报道用浓邮04室温下合环反应3h得到目标产物。此反 应条件下TLC监测未见产物。Youssef等（YoussefMM，etal.Phosphorus,Sulfur,and SiliconandtheRelatedElements, 2003, 178(1) :67-81.)报道用PPA在 100-120°C 合环反应，但存在反应条件剧烈、收率低的不足之处。El-Emary等（El-EmaryTI，et al.Phosphorus,Sulfur,andSilicon, 2006, 181 (11) :2459_2474.)报道用醋酸钠的乙醇溶 液回流l〇h或Abdel-Aziz等（Abdel-AzizSA,etal.Phosphorus,Sulfur,andSilicon andtheRelatedElements, 1996, 113(1-4) : 67-77.)报道用取代嘧啶化合物和a-卤代羰 基化合在NaOH的乙醇溶液回流2h都可合环得到目标产物，此法存在收率尚可，但后处理麻 烦等问题。
【发明内容】
[0012] 本发明的第一个目的在于提供一种5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。此 衍生物具有确定的分子结构，且分子结构简单。
[0013] 本发明的第二个目的在于提供一种5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制 备方法。此制备方法合成收率高，后处理简单，适用于大量生产。
[0014] 本发明的第三个目的在于提供一种5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的作 为抗菌药物的应用。
[0015] 为达到上述第一个目的，本发明采用下述技术方案：
[0016] 一种5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，包括具有如下结构通式：
[0017]
[0020]私和R3相同或不同，1?2和R3选自-H、-CH3、-N02、-NH2、-S03H、-F、-Cl、-Br、-0H或-och3〇
[0021] 为达到上述第二个目的，本发明采用下述技术方案：
[0022] -种5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
[0023] 1)向6-取代硫脲嘧啶与1(20)3的二甲基甲酰胺（DMF)溶液中滴加a-卤代苯乙 酮衍生物的DMF溶液，室温下反应完全；将反应液加水稀释，抽滤，水洗，干燥，重结晶后得 到硫醚类衍生物；
[0024] 2)将步骤1)中所得硫醚类衍生物与浓硫酸在10_30°C下反应72_120h，分离得到 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物；
[0025] 或者，将步骤1)中所得硫醚类衍生物与浓硫酸在70_100°C下反应20_30h，分离得 到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
[0026] 优选地，步骤2)中所述硫醚类衍生物与浓硫酸的质量比为1:1-1:10。
[0027] 本发明制备过程步骤2)中，反应温度为10_30°C，反应时间为72_120h时，3位或 7位取代苯环上若为强活化作用取代基如烷氧基甲氧基或空间位阻最小的无取代苯环时， 则分子内合环、磺化一锅反应得到含磺酸基的5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，所 得磺化产物易溶于水，反应结束后，将反应液倒入有机溶剂中（此处所述有机溶剂为乙酸 乙酯、无水乙醇、甲醇、异丙醇），室温过夜可以释出大量晶体，抽滤，相应的有机溶剂洗，干 燥即得合环/磺化产物。硫醚衍生物的3位或7位取代苯环上若为弱活化作用的基团如甲 基或氯，则只分子内合环生成5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，所得产物不易溶于 水，反应结束后，将反应液倒入冰水中，释出大量晶体，抽滤，水洗，干燥即得产物，收率达到 89- 92%。在所述步骤2)反应温度为70-100°C时，反应时间较短，为20-30h，硫醚衍生物的 3位或7位取代苯环上若为弱活化作用的基团如甲基，也分子内合环/磺化一锅反应得到 含磺酸基的5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，但是3位或7位取代苯环上若为卤 素取代，则仍然只是分子子内合环生成5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，收率达到 90- 96 %〇
[0028] 本发明制备过程步骤2)中，温度低于10°C，合环反应不易进行，30-70°C之间反 应，易得到合环反应产物和合环/磺化反应产物的混合物。
[0029] 为达到上述第三个目，一种5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物作为抗菌药 物的应用。
[0030] 优选地，所述菌为革兰阳性菌和革兰阴性菌。
[0031] 本发明的有益效果如下：
[0032] 1.本发明提供的一种5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，具有确定的分子 结构，且分子结构简单。
[0033] 2.本发明提供的一种5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，其制 备的合成收率高，后处理简单，适用于大量生产。
[0034] 3.本发明提供的一种5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，具有良好的抗菌 活性，对革兰阳性菌和革兰阴性菌具有明显的广谱抑制作用。
【具体实施方式】
[0035] 为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领 域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本 发明的保护范围。
[0036] 实施例1
[0037] -种5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
[0038] 1) (2-(2-(4-硝基苯基）-2-氧代乙基）硫代）-6-(苯基氨基）嘧啶-4 (3H)-酮的 制备
[0039]将 0? 01mol(2. 19g)6-(苯基氨基）-2_ 硫代-2, 3-二氢嘧啶-4(1H)_ 酮和 0?Olmol(1. 38g)K2C03加到10mLDMF中，搅拌下慢慢滴加0?Olmol(2. 44g)a-溴代对硝基苯 乙酮5mLDMF，室温反应2h后，反应结束后反应液倒入冰水中稀释，有大量晶体释出，抽滤， 水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到黄色粉末状固体。收率82.81%。11冊5(111/幻 ：(^1(3(1€(^ ClsH14N404S(neutralM+H) 383. 0814;found383.0837。所得物质化学式：
[0040]
[0041] 2) 4-((3-(4-硝基苯基）-5-氧代-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶）-7-氨基）苯磺酸的 制备
[0042] 将步骤1)所得lg(2- (2- (4-硝基苯基）-2-氧代乙基）硫代）-6-(苯基氨基）嘧 啶-4 (3H)-酮与5g98%浓硫酸混合，20°C搅拌反应72h，TLC监控反应。反应结束后将反 应混合物倒入乙酸乙酯中，搅拌均匀后，静置过夜，释出大量黄色结晶，抽滤，乙酸乙酯洗， 干燥，柱层析纯化得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物，收 率 92. 41%。
[0043]:HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 9. 50 (s, 1H) , 8. 31 - 8. 13 (m, 2H) , 7. 76 - 7. 67(m, 2H), 7. 60 - 7. 53 (m, 2H), 7. 48 - 7. 32(m, 3H), 5. 38(s, 1H)；13C NMR(101MHz,DMS0-d6) 8 164. 73, 159. 36, 158. 98, 147. 33, 143. 29, 140. 02, 139. 02, 135. 68, 130. 74, 126. 81, 122. 49, 119. 93, 111. 75, 82. 52 ；HRMS(m/z):calcdforC18H12N406S2(neutral M+H) 445. 0277 ;found445. 0313。所得产物化学式：
[0044]
[0045] 实施例2
[0046] -种5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物的制备方法，制备方法如下：
[0047] 重复实施例1，区别在于，将步骤1)中a_溴代对硝基苯乙酮换成a_溴代间硝基 苯乙酮。其它条件不变，得到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物。
[0048] 步骤1)中，得到黄色粉末状固体产物收率为80. 52%。HRMS(m/z):calcdfor ClsH14N404S(neutralM+H) 383. 0814;found383.0836。所得物质化学式：
[0049]
[0050] 步骤2)中，得到浅黄色粉末状固体产物5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮类衍生物 的收率为83. 35%。
[0051]:HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 9. 50 (s, 1H) ,8.33 - 8. 22 (m, 2H), 7. 90 (dt,J= 7. 8, 1. 4Hz, 1H), 7. 67 (t,J= 7. 8Hz, 1H),