4′-氨基-4′-去羟基-欧夹竹桃苷和4′-氨基-4′-去羟基-夹竹苷a及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及4' -氨基-4' -去羟基-欧夹竹桃 苷和4'-氨基-4'-去羟基-夹竹苷A、其制备方法、包含该衍生物的药物组合物、及其用途。 所述4' -氨基-4' -去羟基-欧夹竹桃苷和4' -氨基-4' -去羟基-夹竹苷A对人源肿瘤细 胞株增殖具有抑制活性，可用作治疗恶性肿瘤的药物。
【背景技术】
[0002] 强心苷类化合物能选择性地抑制Na+/K+ATPase，在临床上用于治疗充血性心力 衰竭及心律不齐等心脏疾病。1967年，Shiratori等首次通过体外和体内实验发现，唾巴 因在体外具有抑制恶性肿瘤细胞增殖的作用（Shirator，0.Growthinhibitoryeffect ofcardiacglycosidesandaglyconesonneoplasticcellsinvitroandinvivo studies.Gann，58 (6)，521-528 (1967).) 随后的研究表明，强心苷类化合物能在低于 治疗心脏疾病的血药浓度下选择性地诱导恶性肿瘤细胞凋亡（McConkeyD.J.;LinY.; NuttL.K. ；0zelH.Z.；NewmanR.A.CardiacglycosidesstimulateCa2+increasesand apoptosisinandrogen-independent,metastatichumanprostateadenocarcinoma cells.CancerResearch, 60 (14),3807-12 (2000)；FreseS.；FreseS.M.；Andres A.C.；MiescherD.；ZumkehrB.；SchmidR.A.CardiacglycosidesinitiateApo2L/ TRAIL-inducedapoptosisinnon-smallcelllungcancercellsbyup-regulation ofdeathreceptors4and5.CancerResearch，66(ll)，5867_74(2006).)D 因此，强 心苷类化合物具有成为新型抗肿瘤药物的药用前景。近二十年来，世界各国学者对强 心苷类化合物抗肿瘤的机制、提取分离、全合成、结构改造及构效关系等进行了深入研 究，至今已有大量相关研究及综述被报道（SmithJ.A.;MaddenT.;VijjeswarapuM.; NewmanR.A.Inhibitionofexportoffibroblastgrowthfactor-2 (FGF-2)fromthe prostatecancercelllinesPC3andDU145byAnvirzelanditscardiacglycoside component,oleandrin.Bochemicalpharmacology，62(4)，469-72(2001) ；Prassas,I.； Diamandis,E.P.Noveltherapeuticapplicationsofcardiacglycosides.Nature ReviewsDrugDiscovery，7 (11)，926_935(2008) ;Ahern，T.P. ;Tamimi，R.M. ;Rosner，B. A. ；Hankinson,S.E.Digoxinuseandriskofinvasivebreastcancer:evidencefrom theNurses'HealthStudyandmeta-analysis.BreastCancerResearchandTreatme nt，144(2)，427-435(2014).)。
[0003] 夹竹桃在我国栽培历史悠久，可入药，具有强心利尿、祛痰定喘、镇痛、祛疲和抗肿 瘤等活性。其中，抗肿瘤的主要有效成分为一类强心留核上连有不饱和五元内酯环类的化 合物，结构式如下所示。
[0004]
[0005] Na+/K+ATPase通常是由a亚基和f3亚基组成的一个低聚体（大多数情况下是 一个非对称的四聚体），由2到4个a0亚基组成，其中a亚基有a^a2、a3、a4亚型。 最近的研究表明由Na+/K+ATPaSe的a2亚型介导的肌肉收缩，是欧夹竹桃苷类化合物引起 心脏毒性的主要原因，而其抗肿瘤活性，则是由a:亚型介导引起的肿瘤细胞死亡（Katz A.；LifshitzY. ;Bab_DinitzE. ；Kapri~PardesE.；GoldshlegerR.；TalD.M.；Karlish S.J.D.SelectivityofDigitalisGlycosidesforIsoformsofHumanNa,K-ATPase. J.Biol.Chem.，285(25)，19582-19592(2010))。可见欧夹竹桃苷类化合物的强心活性和抗 肿瘤活性的机制并不完全一样，并且该类化合物的抗肿瘤活性与强心活性之间没有明确地 相关性，不能简单地从化合物的强心活性来推测其抗肿瘤的活性。
【发明内容】
[0006] 欧夹竹桃苷和夹竹苷A是从夹竹桃中分离得到的最主要的抗肿瘤活性成分，因 此，本发明人以欧夹竹桃苷和夹竹苷A为先导物，通过合成其类似物，提高其抗肿瘤活性， 并用于肿瘤的治疗具有重要意义。本发明人的研究发现欧夹竹桃苷和夹竹苷A的4'位上 羟基被氨基取代，对活性影响显著。
[0007] 因此，本发明的一个目的是提供一种以下通式I所示的化合物或其药学上可接受 的盐。所述化合物对人源肿瘤细胞株增殖具有抑制活性，可用作治疗恶性肿瘤的药物。
[0008] 本发明的再一个目的为提供一种用于制备以下通式I所示的化合物或其药学上 可接受的盐的方法。
[0009] 本发明的再一个目的为提供包含治疗有效量的以下通式I所示的化合物或其药 学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上 可接受的载体、佐剂和/或辅料。
[0010] 本发明的再一个目的为提供以下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、和 包含以下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗恶性 肿瘤的药物中的用途。
[0011] 本发明的再一个目的为提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的以下通式I所 示的化合物或其药学上可接受的盐以及其他药学上可接受的治疗剂（特别是抗肿瘤药物） 作为活性成分。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的辅料。
[0012] 本发明的再一个目的为提供一种抗肿瘤的方法，其包括向有此需要的受试者施用 治疗有效量的以下通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐。
[0013] 根据本发明的第一个方面，提供了一种具有下面通式I所示结构的化合物或其药 学上可接受的盐：
[0014]
[0015] 其中，X表示-OAc或H，Y表示该基团为a构型或为0构型。本发明中，优选地， 所述通式I所示的化合物选自下列化合物中：
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[0017] 根据本发明的第二个方面，提供了一种用于制备本发明的通式I所示的化合物的 方法。本发明中通式I所示的化合物可以采用如下合成方法制备：
[0018]
[0019] (1)使化合物0L与氯铬酸吡啶盐（PCC)发生氧化反应生成中间体B。
[0020] 具体而言，将化合物0L溶于溶剂（例如，二氯甲烷、氯仿等）中并加入氯铬酸吡啶 盐（PCC)，室温搅拌反应。反应结束后，经柱层析得到中间体B。
[0021] (2)使中间体B与盐酸羟胺发生缩合反应生成中间体C。
[0022] 具体而言，取中间体B溶于溶剂（例如，甲醇、乙醇等）中并加入盐酸羟胺和碱（例 如，醋酸钠、三乙胺，二异丙基乙胺等）溶解后，室温搅拌反应。反应结束后，得到中间体C。
[0023] (3)使中间体C与氰基硼氢化钠发生还原反应生成结构式化合物A01和A02。
[0024] 具体而言，取中间体C溶于溶剂（例如，甲醇、乙醇等）中并加入氰基硼氢化钠，室 温搅拌反应。反应结束后，经柱层析得到化合物A01和A02。
[0025]
[0026] (1)使化合物OR与对甲苯磺酰氯（TsCl)发生酯化反应，反应的中间体与叠氮化钠 发生取代反应，生成中间体D。
[0027] 具体而言，将化合物0R溶于溶剂（例如，二氯甲烷、氯仿等）中并加入对甲苯磺酰 氯（TsCl)和碱（例如，三乙胺、吡啶等），室温搅拌反应后，加入叠氮化钠反应，反应结束后， 反应液用饱和食盐水洗，并用硫酸镁干燥经柱层析，得到中间体D。
[0028] (2)使中间体D与三苯基膦发生还原反应，生成化合物A03和化合物A04。
[0029] 具体而言，将中间体D溶于溶剂（例如，THF-H20、二氯甲烷、氯仿等）中并加入三 苯基膦，室温搅拌反应。反应结束后，反应液用饱和碳酸钠洗，并用硫酸镁干燥。反应结束 后，反应液用饱和食盐水洗，并用硫酸镁干燥经柱层析，得到目标化合物A03和A04。
[0030] 根据本发明的第三个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的本发明 的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及任选的药学上可接受的 载体、