一种吡沙洛姆中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种胺磷酸盐结合剂吡沙洛姆中间体的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 吡沙洛姆（bixalomer)是一种胺磷酸盐结合剂，由Astellas Pharma公司于2012 年6月在日本申请上市，商品名KIKLIN，是一种治疗慢性肾病透析的高磷血症的药物，其通 过降低胃肠道的血清无机磷浓度，从而抑制磷酸盐吸收。多中心非劣性研究表明，吡沙洛姆 降血清磷的作用与盐酸司维拉姆相似，但并未升高患者代谢性酸中毒的风险。
[0003]目前报道的吡沙洛姆合成路线普遍存在着提纯困难或反应条件苛刻等缺点。如 E. Μ. M. de Brabander-van den Berg等人采用的以1,4-丁二胺和丙稀腈为原料，加成 得到N，N，N，N-四（3-氰基丙基）-1，4- 丁二胺，再在Raney-Co的催化下，氢化还原得到 N，N，N，N-四（3-氨基丙基）-1，4-丁二胺。虽然路线较短，但这种方法需用到剧毒物质丙 烯腈，由于丙烯腈毒性较大，且容易挥发，存在较大的安全隐患，不利于劳动保护，同时收率 低，不适合工业化生产，其反应方程式如下：
[0005] 因此，开发收率高，纯度较好的适合于工业化生产的吡沙洛姆的合成路线具有重 要意义。
【发明内容】
[0006] 鉴于目前吡沙洛姆合成关键中间体N，N，N，N-四（3-氨基丙基）-1，4- 丁二胺缺少 高效的合成方法，本发明提供了一种原材料廉价易得、反应操作简便、收率高、三废少，适合 于工业化生产的吡沙洛姆合成关键中间体N，N，N，N-四（3-氨基丙基）-1，4- 丁二胺的合成 新方法。
[0007] 本发明的目的可以通过如下技术方案实现：
[0008] 一种吡沙洛姆关键中间体N，N，N，N-四（3-氨基丙基）-1，4- 丁二胺的合成新方 法，合成路线如下所示：
[0009]
[0010] 包括如下步骤：
[0011] ⑴以烯丙基溴为原料，在叠氮化钠作用下，得到3-叠氮-1-丙烯；
[0012] (2)将步骤（1)反应得到的3-叠氮-1-丙烯溶液中加入1，4- 丁二胺进行加成反 应，得到N，N，N，N-四（3-叠氮基丙基）-1，4-丁二胺，然后再加入氢化反应催化剂加氢还 原反应得到N, N, N, N-四（3-氨基丙基）-1，4- 丁二胺。
[0013] 上述反应米用一锅法进行。
[0014] 其中，
[0015] 反应的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醚或四氢呋喃中的一种或几种，优选地，反应体 系溶剂为四氢呋喃。
[0016] 步骤⑴中烯丙基溴与叠氮化钠的摩尔比为1:1~2,优选为1:1. 1~1.4。
[0017] 反应的温度为30~35°C。
[0018] 步骤⑵中1，4- 丁二胺的投料量与步骤⑴中烯丙基溴的摩尔比为1:4~8,优 选为1:4. 2~4. 8 ;反应的温度为45~50 °C。
[0019] 步骤⑵中所用的氢化反应催化剂为Pd-C、Raney_Ni和Raney-Co中的任意一种， 优选为Pd-C。
[0020] 氢化压力为IMPa~5MPa，优选为1~2MPa ;
[0021] 氢化反应的温度为室温，优选为20~25°C
[0022] 本发明以烯丙基溴为原料，在叠氮化钠作用下，得到3-叠氮-1-丙烯，3-叠 氮-1-丙烯与1，4- 丁二胺加成得到N，N，N，N-四（3-叠氮基丙基）-1，4- 丁二胺，再进行加 氢反应得到N，N，N，N-四（3-氨基丙基）-1，4- 丁二胺。该方法所用的原材料廉价易得、采 用一锅法进行反应，操作简便、收率高、产物的纯度较好，HPLC检测四氨基丙基-1，4- 丁二 胺的纯度为99%以上，所用的制备工艺产生的三废少，因此具有非常好的工业前景。
【具体实施方式】
[0023] 为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出 的是，具体实施例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明 范围内对本发明做出各种修正。
[0024] 实施例1 :N，N，N，N-四（3-氨基丙基）-1，4- 丁二胺的合成
[0025] 在IOL高压釜中加入500g烯丙基溴、300g叠氮化钠和7L四氢呋喃，密闭，35°C反 应10h。反应完全后，降至0°C，加入92g 1，4_ 丁二胺，密闭，50°C反应20h。反应完全后，加 入20g 10% Pd-C，通入2MPa氢气压力，25°C反应24h，反应完全后，抽滤，滤液减压脱溶，残 留物减压蒸馏得到258g无色液体，收率79 %。
[0026] HPLC 检测纯度为 99. 1 %。HRMS (ESI+, m/z) (M+H)+= 317. 54。
[0027] 13C-NMR (400MHz，D2O) : δ = 53. 3 (N CH2CH2CH2CH2N)，51. 2 (N CH2CH2CH2NH2)，39. 6 (C H2NH2), 28. 8 (CH2CH2NH2), 23. 9 (N CH2CH2CH2CH2N)；
[0028] ' H-NMR (200MHz，CDCl3, ) : δ = 2. 70 (t, 8H, CH2NH2, ) , 2. 44 (t, 8H, N CH2CH2CH2NH2), 2. 40 (m, 4H, N CH2CH2CH2CH2N), I. 58 (q, 8H, CH2CH2NH2), I. 42 (m, 12H, N CH2CH2CH2CH2N, NH2).
[0029] 实施例2 :N，N，N，N-四（3-氨基丙基）-1，4- 丁二胺的合成
[0030] 在IOL高压釜中加入500g烯丙基溴、300g叠氮化钠和7L甲醇，密闭，35°C反应 l〇h。反应完全后，降至0°C，加入92g 1，4_ 丁二胺，密闭，50°C反应20h。反应完全后，加入 20g 10% Pd-C，通入2MPa氢气压力，25°C反应24h，反应完全后，抽滤，滤液减压脱溶，残留 物减压蒸馏得到230g无色液体，收率70 %。
[0031] HPLC 检测纯度为 99. 0%。HRMS(ESI+，m/z) (M+H)+= 317. 54。
[0032] 实施例3 :N，N，N，N-四（3-氨基丙基）-1，4- 丁二胺的合成
[0033] 在IOL高压釜中加入500g烯丙基溴、270g叠氮化钠和7L四氢呋喃，密闭，30°C反 应13h。反应完全后，降至0°C，加入92g 1，4_ 丁二胺，密闭，50°C反应20h。反应完全后，加 入20g 10% Pd-C，通入2MPa氢气压力，25°C反应24h，反应完全后，抽滤，滤液减压脱溶，残 留物减压蒸馏得到245g无色液体，收率75 %。
[0034] HPLC 检测纯度为 99. 2%。HRMS(ESI+，m/z) (M+H)+= 317. 54。
[0035] 实施例4 :N，N，N，N-四（3-氨基丙基）-1，4- 丁二胺的合成
[0036] 在IOL高压釜中加入500g烯丙基溴、530g叠氮化钠和7L四氢呋喃，密闭，35°C反 应10h。反应完全后，降至0°C，加入92g 1，4_ 丁二胺，密闭，45°C反应22h。反应完全后，加 入20g 10% Pd-C，通入2MPa氢气压力，25°C反应24h，反应完全后，抽滤，滤液减压脱溶，残 留物减压蒸馏得到260g无色液体，收率80 %。
[0037] HPLC 检测纯度为 99. 2%。HRMS(ESI+，m/z) (M+H)+= 317. 54。
[0038] 实施例5 :N，N，N，N-四（3-氨基丙基）-1，4- 丁二胺的合成
[0039] 在IOL高压釜中加入500g烯丙基溴、