一种依匹斯汀中间体的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种依匹斯汀中间体N-[2-(苯基甲基）苯 基] _2_氯乙酰胺的制备方法。
【背景技术】
[0002] 依匹斯汀（Epinastin)的化学名称为3-氨基-9, 13b-二氢-IH-二苯[c，f]咪唑 并[l，5_a]氮杂卓（III)。本品为抗组胺药，是组胺H1受体拮抗剂。临床上主要用于治疗 过敏性鼻炎、皮炎、湿疹、荨麻疹和支气管哮喘等疾病，其作用性强，疗效显著，安全性好。该 药品由日本BoehringerIngelheim和Sankyo公司研发，于1994年以Alesion为商品名在 日本上市，成为第二代抗组胺药。N-[2-(苯基甲基）苯基]-2-氯乙酰胺（I )是依匹斯汀 合成过程中的重要中间体。
[0003]
目前公开的专利和文献资料报道的制备N-[2-(苯基甲基）苯基]-2-氯乙酰胺的方法 主要有以下几种。
[0004] 日本发明专利JP2004292364中将起始原料2-氨基二苯甲酮的羰基还原为亚甲 基采用在碱性条件下用水合肼进行还原。该方法使用的水合肼毒性较大，对操作人员的身 体健康造成一定的伤害。同时需要引入高沸点溶剂作为反应溶剂，造成了溶剂难以回收再 利用，而且所需的反应温度较高，反应时间长，能耗高，增加了合成成本，限制了其工业化生 产。
[0005] 中国专利CN103012408中将起始原料2-氨基二苯甲酮的羰基还原为亚甲基一种 是采用硅烷试剂作为还原剂。该方法还原反应使用硅烷试剂，并以三氟乙酸作为反应溶剂。 此工艺反应不彻底，后处理过程繁琐，收率较低，而且硅烷试剂价格较高，三氟乙酸对设备 腐蚀大，大大提高了生产成本，也给设备的管理和维护带来一系列复杂问题，不利于其工业 化。另一种是先用硼氢化钠将羰基还原为羟基，接着用硅烷试剂还原为亚甲基。该合成方 法过程繁琐，产品收率较低，并且硼氢化钠价格昂贵，均极大限制了其工业化生产。
[0006] 上述将羰基还原为亚甲基的合成方法存在诸多问题，均不利于工业化生产。因此， 目前需要一种新的技术方案，既能获得较高的收率和纯度，又能降低生产成本，同时减少 "三废"的产生，符合环保要求，适合工业化大规模生产。
【发明内容】
[0007] 为了克服上述工艺中存在的不足，本发明的目的在于提供一种新的依匹斯汀重要 中间体N-[2_(苯基甲基）苯基]-2-氯乙酰胺的制备方法。
[0008] 本发明的制备方法包括以下步骤： (1) 起始原料2-氨基二苯甲酮与氯乙酰氯进行酰化反应； (2) 反应完毕，水洗，有机相干燥，抽滤，蒸干溶剂得到中间体II ; (3) 接着中间体II与还原剂进行选择性还原反应； (4) 反应完毕，过滤锌泥，滤液减压浓缩，加水析出固体，抽滤，干燥，得到中间体I。
[0009] 其合成路线如下：
其中步骤（3)中所述还原反应的有机溶剂选自下列非极性溶剂中的一种或多种：二氯 甲烷、四氯化碳、乙醚、二氧六环、四氢呋喃等，优选二氯甲烷。
[0010] 步骤（3)中所述选择性还原反应是在Zn粉存在下通入HCl气体；所述中间体II与 Zn粉的摩尔比为1:1~5,优选1:3. 5。
[0011] 步骤⑷中所述选择性还原反应的反应温度-l〇~l〇°C，优选0°C;反应时间0. 5~2 h，优选I h。
[0012] 本发明具有以下有益效果： (1)以2-氨基二苯甲酮为起始原料先酰化后还原，避免采用Zn-HCl先还原时原料 2-氨基二苯甲酮在反应过程中生成盐酸盐。该方法不仅缓和了反应条件，而且缩短了反应 时间，极大简化了后处理过程。同时避免了有毒物质和高沸点溶剂的引入，降低了能耗，极 大减少了"三废"物质的排放量，使本工艺条件更加符合环保的要求，利于其工业化生产。
[0013] (2)由于中间体II的结构中同时存在饱和羰基和酰胺羰基，但只需还原饱和羰基 保留酰胺羰基，因此需选用具有高选择性的还原试剂。该方法采用具有高选择性的金属还 原试剂锌作为还原剂，以HCl气体作为质子源进行选择性还原反应，将饱和羰基还原为亚 甲基并保留酰胺羰基。
[0014] (3)该工艺操作安全简便，反应周期短，生产成本低，环境污染小，符合可持续发 展战略，是一种环境友好的合成方法，并且产品收率和纯度较高，质量稳定且可控，适合工 业化大规模生产。
【具体实施方式】
[0015] 以下通过实施例进一步阐述本发明，但不作为对本发明的限制。
[0016] 实施例1 : 将原料2-氨基二苯甲酮20 g(0. 109mol)溶于200 mL的二氯甲烷中，加入9. 63 g(0. 122mol)吡啶，降温至0°C，缓慢滴加13. 17 g(0. 117mol)氯乙酰氯，维持在(TC反应 30min后，继续在室温下反应I. 5 h，TLC[V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=10:1]检测反应终点。 水洗有机相并干燥，过滤，保留滤液，加入Zn粉23. 21 g (0. 355mol)，反应温度维持在0°C， 搅拌下通入HCl气体I h，过滤锌泥，滤液减压浓缩，加水析出固体，抽滤，干燥，得白色固体 25. 9 g，即为中间体I，收率98. 6%，HPLC纯度99. 1%。
[0017] 实施例2: 将原料2-氨基二苯甲酮20 g(0. 109mol)溶于200 mL的二氯甲烷中，加入9. 22 g(0. 117mol)吡啶，降温至0°C，缓慢滴加12.60 g(0. 112mol)氯乙酰氯，维持在(TC反应 30min后，继续在室温下反应2 h，TLC[V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=10:1]检测反应终点。 水洗有机相并干燥，过滤，蒸干溶剂，得到中间体II，将其溶于200 mL的乙醚中，加入Zn粉 9. 95 g(0. 152mol)，反应温度维持在10°C，搅拌下通入HCl气体2 h，过滤锌泥，滤液减压 浓缩，加水析出固体，抽滤，干燥，得白色固体22. 5 g，即为中间体I，收率85. 3%，HPLC纯度 90. 5%〇
[0018] 实施例3: 将原料2-氨基二苯甲酮20 g(0. 109mol)溶于200 mL的二氯甲烷中，加入9. 63 g(0. 122mol)吡啶，降温至0°C，缓慢滴加12.60 g(0. 112mol)氯乙酰氯，维持在(TC反应 30min后，继续在室温下反应2 h，TLC[V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=10:1]检测反应终点。水 洗有机相并干燥，过滤，蒸干溶剂，得到中间体II，将其溶于200 mL的四氢呋喃中，加入Zn 粉29. 84 g (0. 456mol)，反应温度维持在-KTC，搅拌下通入HCl气体I h，过滤锌泥，滤液 减压浓缩，加水析出固体，抽滤，干燥，得白色固体25. 08 g，即为中间体I，收率95. 2%，HPLC 纯度96. 7%。
[0019] 实施例4: 将原料2-氨基二苯甲酮20 g(0. 109mol)溶于200 mL的二氯甲烷中，加入9. 63 g(0. 122mol)吡啶，降温至0°C，缓慢滴加13. 17 g(0. 117mol)氯乙酰氯，维持在(TC反应 30min后，继续在室温下反应I. 5 h，TLC[V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=10:1]检测反应终点。 水洗有机相并干燥，过滤，蒸干溶剂，得到中间体II，将其溶于200 mL的四氯化碳中，加入 Zn粉18. 57 g(0. 284mol)，反应温度维持在5°C，搅拌下通入HCl气体I. 5 h，过滤锌泥，滤液 减压浓缩，加水析出固体，抽滤，干燥，得白色固体25. 63 g，即为中间体I，收率97. 3%，HPLC 纯度98. 2%。
[0020] 实施例5 : 将原料2-氨基二苯甲酮20 g(0. 109mol)溶于200 mL的二氯甲烷中，加入9. 63 g(0. 122mol)吡啶，降温至0°C，缓慢滴加13. 17 g(0. 117mol)氯乙酰氯，维持在(TC反应 30min后，继续在室温下反应I. 5 h，TLC[V(乙酸乙酯）：V(石油醚）=10:1]检测反应终点。 水洗有机相并干燥，过滤，蒸干溶剂，得到中间体II，将其溶于200 mL的二氧六环中，加入 Zn粉18. 57 g (0. 507mol)，反应温度维持在-5°C，搅拌下通入HCl气体0. 5 h，过滤锌泥，滤 液减压浓缩，加水析出固体，抽滤，干燥，得白色固体25. 92 g，即为中间体I，收率98. 4%， HPLC 纯度 98. 5%。
[0021] 上述虽然对本发明的【具体实施方式】进行了描述，但并非对本发明保护范围的限 制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付 出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
【主权项】
1. 一种制备依匹斯汀中间体N-[2-(苯基甲基）苯基]-2-氯乙酰胺（I )的方法，其 特征在于，包括以下步骤：以2-氨基二苯甲酮为起始原料，经氯乙酰氯酰化得到中间体II， 再在Zn粉存在下通入HCl气体选择性还原得到中间体I，该方法的反应过程如下。2. 根据权利要求1所述的依匹斯汀中间体的合成方法，其特征在于：先酰化后还原，羰 基还原为亚甲基采用在Zn粉存在下通入HCl气体进行选择性还原反应。3. 根据权利要求1所述的依匹斯汀中间体的合成方法，其特征在于：所述还原反应的 有机溶剂选自下列非极性溶剂中的一种或多种：二氯甲烷、四氯化碳、乙醚、二氧六环、四氢 呋喃等，优选二氯甲烷。4. 根据权利要求1所述的依匹斯汀中间体的合成方法，其特征在于：所述还原反应其 中间体II与Zn粉的摩尔比为1:1~5,优选1:3. 5。5. 根据权利要求1所述的依匹斯汀中间体的合成方法，其特征在于：所述还原反应的 反应温度为_l〇~l〇°C，优选0°C，反应时间为0. 5~2 h，优选I h。
【专利摘要】本发明公开了一种新的制备依匹斯汀中间体N-[2-(苯基甲基)苯基]-2-氯乙酰胺的方法。所述方法包括以下步骤：以2-氨基二苯甲酮为起始原料，先酰化后还原，其羰基还原为亚甲基是在Zn粉存在下通入HCl气体进行选择性还原反应，本发明的优点在于避免了高沸点溶剂和毒性试剂的引入，并且操作简便，反应条件温和，反应时间短，成本低，污染小，产品收率和纯度较高，适合工业化大规模生产。
【IPC分类】C07C233/07, C07C231/12
【公开号】CN105061246
【申请号】CN201510482952
【发明人】郑庚修, 刘悦, 刘庆东, 付凯, 马志佳, 杨柳
【申请人】济南大学
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月10日