一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于制药领域，尤其涉及一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法。
【背景技术】
[0002]格列齐特是第二代磺脲类降血糖药，作用较强，其机理是选择性地作用于胰岛β细胞，促进胰岛素分泌。通过胰岛素受体作用机制，增加骨骼中糖原合成酶的活性，促进肌肉对葡萄糖的利用，并能降低血小板的聚集和粘附力，有助于防治糖尿病微血管病变。格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐合成以前采用甲苯作反应溶剂，无水条件下采用锌粉反原、过滤、萃取、蒸馏、水析结晶、过滤、干燥而得。主要存在收率低，固废量多等缺点。
【发明内容】
[0003]本发明要解决的技术问题是提供一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法，解决其收率低，固废量多的问题，提高反应收率、降低反应固废产出、便于清洁生产。
[0004]为解决上述技术问题，本发明提供一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法，包括以下步骤:
[0005](I)在反应钢瓶中加入水、N-亚硝基氮杂环、钯/炭，通氮气置换空气后，缓缓升温至55-60°C，通氢气至反应钢瓶压力为1.5MP，在55-60°C温度下，维持压力在1.0-1.5MP，当压力不降时，反应结束；
[0006](2)将反应钢瓶冷却至15°C以下，并缓慢排除瓶内氢气，并用氮气置换氢气，然后过滤除去钯/炭，留存滤液；
[0007](3)在所述滤液中加入液碱、甲苯，然后搅拌30分钟，静置30分钟，分去下层水，留存上层甲苯层；
[0008](4)在甲苯层中滴加盐酸至PH为2-3，搅拌30分钟，静置30分钟，分去水层，所述甲苯层蒸馏至干后，在蒸馏剩余物中加入无水乙醇，加热溶解后，冷却折晶，过滤得格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐。
[0009]作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法的一种优选方案，所述步骤(I)中所述水和N-亚硝基氮杂环的摩尔比为15:1。
[0010]作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法的一种优选方案，所述步骤(I)中所述通氮气置换空气的次数为3次。
[0011]作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法的一种优选方案，所述步骤(I)中所述钯/炭的用量是N-亚硝基氮杂环的用量的重量的4.5-5.5%。
[0012]作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法的一种优选方案，所述步骤(2)中所述用氮气置换氢气的次数为3次。
[0013]作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法的一种优选方案，所述步骤(3)中所述液碱的重量比浓度为30%。
[0014]作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法的一种优选方案，所述步骤(3)中所述液碱的体积为所述滤液体积的3倍量。
[0015]作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法的一种优选方案，所述步骤(3)中所述甲苯的体积为所述滤液体积的7倍量。
[0016]作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法的一种优选方案，所述步骤(4)中所述盐酸的重量百分比为30%。
[0017]作为本发明所述一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法的一种优选方案，所述步骤(4)中所述无水乙醇的体积为蒸馏剩余物的体积的15倍量。
[0018]本发明公开了一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法，使收率从原有的75.28%提高到83.75%左右，反应后处理废渣明显减少，有利于清洁生产。
【具体实施方式】
[0019]本发明提供一种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法，包括以下步骤:
[0020](I)在反应钢瓶中加入水、N-亚硝基氮杂环、钯/炭，通氮气置换空气后，缓缓升温至55-60°C，通氢气至反应钢瓶压力为1.5MP，在55-60°C温度下，维持压力在1.0-1.5MP，当压力不降时，反应结束；
[0021](2)将反应钢瓶冷却至15°C以下，并缓慢排除瓶内氢气，并用氮气置换氢气，然后过滤除去钯/炭，留存滤液；
[0022](3)在所述滤液中加入液碱、甲苯，然后搅拌30分钟，静置30分钟，分去下层水，留存上层甲苯层；
[0023](4)在甲苯层中滴加盐酸至PH为2-3，搅拌30分钟，静置30分钟，分去水层，所述甲苯层蒸馏至干后，在蒸馏剩余物中加入无水乙醇，加热溶解后，冷却折晶，过滤得格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐。
[0024]为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合【具体实施方式】对本发明作进一步详细的说明。
[0025]—种格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐的合成方法，包括:
[0026]步骤一:在反应钢瓶中加入水、N-亚硝基氮杂环、钯/炭，通氮气置换空气后，缓缓升温至55-60°C，通氢气至反应钢瓶压力为1.5MP，在
[0027]55_60°C温度下，维持压力在1.0-1.5MP，当压力不降时，反应结束；
[0028]在一个实施例中，该步骤可以具体如下执行:在反应钢瓶中加入水、N-亚硝基氮杂环、钯/炭，其中所述水和N-亚硝基氮杂环的摩尔比为15:1，所述钯/炭的用量是N-亚硝基氮杂环的用量的重量的4.5-5.5%，然后通氮气置换空气3次后，缓缓升温至55-60°C，通氢气至反应钢瓶压力为1.5MP，在55-60°C温度下，维持压力在1.0-1.5MP，当压力不降时，反应结束。
[0029]步骤二:将反应钢瓶冷却至15°C以下，并缓慢排除瓶内氢气，并用氮气置换氢气，然后过滤除去钯/炭，留存滤液；
[0030]在一个实施例中，该步骤可以具体如下执行:将反应钢瓶冷却至15°C以下，并缓慢排除瓶内氢气，并用氮气氢气置换3次，然后过滤除去钯/炭，留存滤液。
[0031]步骤三:在所述滤液中加入液碱、甲苯，然后搅拌30分钟，静置30分钟，分去下层水，留存上层甲苯层；和
[0032]在一个实施例中，该步骤可以具体如下执行:在所述滤液中加入液碱、甲苯，其中，所述液碱的重量比浓度为30%，所述液碱的体积为所述滤液体积的3倍量，所述甲苯的体积为所述滤液体积的7倍量，然后搅拌30分钟，静置30分钟，分去下层水，留存上层甲苯层。
[0033]步骤四:在甲苯层中滴加盐酸至PH为2-3，搅拌30分钟，静置30分钟，分去水层，所述甲苯层蒸馏至干后，在蒸馏剩余物中加入无水乙醇，加热溶解后，冷却折晶，过滤得格列齐特中间体氨基氮杂环盐酸盐。
[0034]在一个实施例中，该步骤可以具体如下执行:在甲苯层中滴加盐酸至PH为2-3，搅拌30分钟，静置30分钟，其中，所述盐酸的重量百分比为30%，分去水层，所述甲苯层蒸馏至干后，在蒸馏剩余物中加入无水乙醇，所述无水乙醇的体积为