一种2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物及其合成方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种2-芳基-1，3-二氢苯并咪唑衍生物及其 合成方法和应用。
【背景技术】
[0002] 慢性肾脏病以肾功能进行性丧失、细胞外基质（ECM)大量聚积所导致的肾纤维化 为特征，主要包括肾小球硬化和小管间质纤维化。肾间质纤维化几乎是所有慢性肾脏疾病 发展的最终结果，与肾功能衰竭进展密切相关，是导致终末期肾衰竭的主要病因。若早期对 肾脏纤维化进行干预治疗，将有助于延缓慢性肾脏病进展，极大减少终末期肾病的发生率 及其并发症，减轻其所造成的社会经济负担。
[0003] 研究发现，转化生长因子-MTGF-β )及其介导的Smad信号通路在肾间质纤维化 中起重要作用，被认为是最关键、最强的纤维化诱导因子，参与肾纤维化的各个环节中。它 的过度表达能够刺激系膜细胞、间质成纤维细胞合成大量胶原蛋白（Collagen)、纤连蛋白 (FN)和层粘连蛋白（LN)，刺激成纤维细胞增殖并活化成肌成纤维细胞，促进ECM的分泌与 沉积。TGF-β还能介导肾小管上皮细胞向间质细胞的转分化（EMT)。目前临床上尚无有效 的抗肾脏纤维化的治疗方法。拮抗TGF-β及其介导的信号通路，抑制ECM合成或促进其降 解，可能为寻找治疗肾脏纤维化提供一个有效的途径。
[0004] 苯并咪唑是一类重要的芳香杂环化合物，该类化合物常见于一些生物活性分子 中，例如：维生素Β12就包含有一个5, 6-二甲基苯并咪唑基团。苯并咪唑类化合物具有 多种生物活性，因此多种含有苯并咪唑骨架的化合物已经应用于临床，例如雷贝拉唑和奥 美拉唑可以用于治疗胃溃疡；阿苯达唑和奥苯达唑可用于抗寄生虫；替米沙坦和坎地沙坦 可用于抗高血压。该类化合物有着良好的发展前景，但是目前还未见有2-(2, 4-二氯苯 基）-5-硝基-1，3-二氢苯并咪唑及其合成和应用的相关报道。
【发明内容】
[0005] 本发明要解决的技术问题是提供一种新的2-芳基-1，3-二氢苯并咪唑衍生物即 2-(2, 4-二氯苯基）-5-硝基-1，3-二氢苯并咪唑，以及它的合成方法和应用。
[0006] 本发明涉及具有下述式（I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
[0007]
[0008] 上述式（I)所不化合物的化学名称为2_(2, 4_二氣苯基）-5-硝基_1，3_二氛苯 并咪唑，分子量为：310. 1。
[0009] 上述式（I)所示化合物的合成方法为：取4-硝基邻苯二胺和2, 4-二氯苯甲醛置 于有机溶剂中，于常温或加热条件下反应，所得反应物抽滤，即得目标物粗品。在合成时，经 历缩合、环化等反应，才得到目标物。申请人采用"一锅法"完成以上过程，无需分离中间产 物。合成路线如下：
[0010]
[0011] 本发明所述合成方法中，所用原料4-硝基邻苯二胺的用量通常为另一原料 2, 4-二氯苯甲醛的物质量的1~3倍。
[0012] 本发明所述合成方法中，所述的有机溶剂可以是选自无水甲醇、无水乙醇、丙酮、 氯仿和二氯甲烷中的一种或两种以上的组合，当有机溶剂的选择为上述任意两种以上的组 合时，它们之间的配比可以为任意配比。所述有机溶剂的用量可以根据需要确定，具体可以 按IOmmol的4-硝基-邻苯二胺加入50~80ml有机溶剂为基准来计算。
[0013] 本发明所述合成方法中，4-硝基邻苯二胺和2, 4-二氯苯甲醛在有机溶剂中的反 应可以在常温或加热条件下进行，优选是在加热条件下进行，进一步优选在40°C至有机溶 剂的回流温度下进行。反应是否完全可以可采用TLC跟踪检测。反应的方式优选采用回流 反应，当采用回流反应时，反应更优选在有机溶剂的回流温度下进行，在上述限定条件下反 应至完全大约需要6~12h的时间。反应完成后，所得反应物冷却后抽滤，收集滤饼即为目 标物粗品。
[0014] 上述合成方法制得的是式（I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进 行纯化以提高式（I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析或重结晶的方式来进行纯化。当 采用硅胶柱层析的方式进行纯化时，用由体积比为100 :1〇~40的石油醚和二氯甲烷组成 的洗脱剂进行洗脱，洗脱液蒸除溶剂，得到纯化后的目标物。当采用重结晶的方式进行纯化 时，用由体积比为100 :1〇~30的无水甲醇和二氯甲烷组成的溶剂进行重结晶。
[0015] 本发明还包括上述式（I)所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肾纤维化 药物和/或抗慢性肾病药物中的应用。
[0016] 本发明还包括以上述式（I)所述化合物作为活性成分制备的抗肾纤维化药物和/ 或抗慢性肾病药物。
[0017] 与现有技术相比，本发明提供了一种2-芳基-1，3-二氢苯并咪唑衍生物即 2- (2, 4-二氯苯基）-5-硝基-1，3-二氢苯并咪唑及其合成方法和应用。申请人对本发明所 述化合物的抗肾纤维化、抗慢性肾病活性研究表明，该化合物体外抗肾纤维化活性显著，具 有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肾纤维化、抗慢性肾病药物的制备。
【附图说明】
[0018] 图1为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振氢谱图；
[0019] 图2为本发明实施例1制得的最终产物的核磁共振碳谱图；
[0020] 图3为本发明实施例1制得的最终产物的蛋白质免疫印迹实验图。
【具体实施方式】
[0021] 下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但 本发明并不限于以下实施例。
[0022] 实施例1
[0023] 1)将 I. 53g (IOmmol)的 4-硝基邻苯二胺，I. 75g (IOmmol)的 2, 4-二氯苯甲 醛，50ml无水甲醇加入150ml圆底烧瓶，加热至回流温度回流反应8h。待反应结束，静置冷 却至室温，抽滤得到橙色粗产物。
[0024] 2)粗产物以石油醚：二氯甲烷=100:20(体积比）组成的溶剂作为洗脱剂，硅胶 柱层析，得到橙色固体产物（2. 85g，产率92% )。
[0025] 对所得橙色固体产物进行核磁表征，其核磁共振氢谱和碳谱分别如图1和2所示。
[0026] 1H (500MHz，DMS0-d6) δ 8.96 (s，1H)，8.45 (d，J = 8.5Hz，1H)，8.00 (d，J = 2. 5Hz, 1H), 7. 95 (dd, J = 9. 0, 2. 5Hz, 1H), 7. 77 (d, J = 2. 0Hz, 1H), 7. 57 (dd, J = 8. 5, I. 7Hz ,1H), 6. 85 (s, 2H), 6. 79 (d, J = 9. 0Hz, 1H). 13C NMR(126MHz, DMS〇-d6) δ 153. 99, 151. 04, 13 6. 68, 135. 80, 135. 72, 133. 25, 131. 63, 130. 58, 129. 34, 127. 70, 124. 79, 113. 23, 112. 98.
[0027] 因此，可确定上述澄色固体广物为：2-(2, 4_二氣苯基）_5_硝基-I, 3_二氛苯并 咪唑，其化学结构式如下式（I)所示：
[0028]
[0029] 实施例2
[0030] 1)将1.538(10臟〇1)的4-硝基邻苯二胺，0.888(5臟〇1)的2,4-二氯苯甲醛，501111 无水乙醇加入150ml圆底烧瓶，加热至回流温度回流反应8h。待反应结束，静置冷却至室 温，抽滤得到橙色粗产物。
[0031] 2)粗产物以石油醚：二氯甲烷=100:15(体积比）组成的溶剂作为洗脱剂，柱层 析，得到橙色固体产物（I. 36g，产率88% )。
[0032] 所得橙色固体产物经过核磁表征，确定为本发明所述的2- (2, 4-二氯苯基）-5-硝 基-1，3-二氢苯并咪唑。
[0033] 实施例3
[0034] 1)将 I. 53g (IOmmol)的 4-硝基邻苯二胺，I. 75g (IOmmol)的 2, 4-二氯苯甲 醛，25ml甲无水醇和25ml无水乙醇加入150ml圆底烧瓶，加热至回流温度回流反应6h。待 反应结束，静置冷却至室温，抽滤得到橙色粗产物。
[0035] 2)粗产物以体积比石油醚：二氯甲烷=100:15 (体积比）组成的溶剂作为洗脱 剂，柱层析，得到橙色固体产物（2. 48g，产率80% )。
[0036] 所得橙色固体产物经过核磁表征，确定为本发明所述的2- (2, 4-二氯苯基）-5-硝 基-1，3-二氢苯并咪唑。
[0037] 实施例4
[0038] 1)将1.538(10臟〇1)的4-硝基邻苯二胺，0.888(5臟〇1)的2,4-二氯苯甲醛，501111 二氯甲烷和IOml氯仿加入150ml圆底烧瓶，加热至回流温度回流反应12h。待反应结束，静 置冷却至室温，抽滤得到橙色粗产物。
[0039] 2)粗产物以无水甲醇：二氯甲烷=100:10(体积比）组成的溶剂重结晶，得到橙 色固体产物（0. 93g，产率60% )。
[0040] 所得橙色固体产物经过核磁表征，确定为本发明所述的2- (2, 4-二氯苯基）-5-硝 基-1，3-二氢苯并咪唑。
[0041] 实施例5
[0042] 1)将1.538(10臟〇1)的4-硝基邻苯二胺，0.888(5臟〇1)的2,4-二氯苯甲醛，601111 丙酮加入150ml圆底烧瓶，加热至回流温度回流反应10h。待反应结束，静置冷却至室温，抽 滤得到橙色粗产物。
[0043] 2)粗产物以无水甲醇：二氯甲烷=100:20(体积比）组成的溶剂重结晶，得到橙 色固体产物（I. 〇3g，产率66% )。
[0044] 所得橙色固体产物经过核磁表征，确定为本发明所述的2- (2, 4-二氯苯基）-5-硝 基-1，3-二氢苯并咪唑。
[0045] 申请人对本发明所述的2_(2, 4-二氯苯基）-5_硝基-1，3-二氢苯并咪唑进行了 抗肾纤维化实验，具体如下：
[0046] -、2-(2, 4-