色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法
【专利说明】
[0001] 分案申请说明
[0002] 本申请系申请日为2010年1月29日、申请号为201080011716. 1、题为"色甘酸衍 生物以及成像和治疗的相关方法"的发明专利申请的分案申请。
[0003] 相关申请的交叉引用
[0004] 本申请要求2009年1月29日提交的美国临时申请61/148, 245的优先权，其全文 通过参考结合于此。
[0005] 关于联邦政府资助研究或开发的声明
[0006] 无。
技术领域
[0007] 本发明一般涉及医学成像和疾病治疗。具体来说，本发明涉及用于正电子成像术 (PET)成像的色甘酸衍生物，以及诊断和治疗的相关方法。
【背景技术】
[0008] 在美国和大多数发达国家，冠心病是导致公民发病和死亡的主要原因。动脉粥样 硬化和其并发症，如心肌梗塞和中风，是造成冠心病的主要原因。总体上来看，动脉粥样硬 化占美国总体死亡率的至少43%，它影响超过六千万人（1)。
[0009] 基础科学研究进展揭示，冠心病是一种发炎过程，其特征在于动脉内皮细胞的刺 激、受损、治愈和再受损的长循环。越来越多的证据显示，在动脉粥样硬化、冠状动脉炎症和 心缺血的各个阶段发现了肥大细胞（2-7)。位于结缔组织中的肥大细胞发挥着重要作用， 它们激发细胞内介质的释放（脱粒），以及吸引免疫防御系统的其它关键参与者到达需要 的身体部位，从而帮助免疫系统抵御疾病对组织的侵袭。针对血管损伤，心脏肥大细胞与脂 蛋白相互作用，向巨噬细胞释放脂质，并释放影响平滑肌和T淋巴细胞的各种细胞因子。该 过程会发展成更高级和更复杂的闭合性损伤，称为纤维斑块。由肥大细胞释放的其它前炎 症介质（pro-inflammatory mediators)是会收缩冠状动脉的组胺，以及细胞因子IL-6和 IFN-γ，它们引起细胞外基质的退化和动脉壁里平滑肌的死亡，使壁弱化并让其膨胀。这 样，炎症反应刺激内皮功能障碍，导致平滑肌细胞的移动和增殖，从而与炎症区域混杂，形 成纤维斑块和并发性损伤。
[0010] 色甘酸二钠，称为"色甘酸钠"，是色甘酸的二钠盐。它可用作抗炎药物。色甘酸在 文献中被描述为肥大细胞稳定剂，因为它的工作是预防肥大细胞释放介质，如血管活性和 前致心律失常化学组胺和细胞因子的来自肥大，从而稳定了炎症细胞。预防介质释放被认 为是间接阻塞钙离子进入敏化肥大细胞膜的结果。色甘酸也显示可抑制其它炎症细胞，如 中性白细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞的运动（8)。
[0011] 近期对小鼠的研究显示，在动脉粥样硬化形成期间，全身性肥大细胞的活化导致 斑块形成（9)。此外，用肥大细胞稳定剂色甘酸来治疗动物时，能预防二硝基苯基白蛋白引 起的斑块扩张。在另一研究中，研究了在应力相关的冠状炎症后小鼠心脏肥大细胞的活化 (10)。活化的肥大细胞被发现与动脉粥样硬化血管相邻。在用色甘酸治疗的小鼠中，部分 抑制了存在于肥大细胞中的前炎症细胞因子白介素-6(IL-6)的释放。
[0012] 越来越多的证据证明，活化的心脏肥大细胞的增加与冠状炎症、心肌梗塞以及缺 血性心肌病有关。此外，肥大细胞能引起心动脉内皮功能障碍，导致斑块的形成，从而形成 人体的动脉粥样硬化损伤。由于色甘酸靶使肥大细胞敏化，经标记的色甘酸类似物可潜在 地用作冠心病早期检测的诊断探测物。
[0013] 可以理解的是，现很需要得到新的成像剂来检测人体对象中的退行性疾病。具体 来说，与炎症的标记物，如肥大细胞相关的新型成像探测物有助于通过使用灵敏的和非侵 入性的途径，如PET或MRI成像，对诸如动脉粥样硬化的炎症疾病进行早期检测。这类新的 化合物也会对治疗包括（但不限于）炎症、感染、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病产生意想不 到的治疗益处。
[0014] 发明概述
[0015] 本发明显示了新的色甘酸衍生物的合成和使用。因此，本发明提供了成像剂，它 们适合对炎症活性的成像位点，包括心、脑和颈动脉中的动脉粥样硬化斑块以及脑中的 淀粉状蛋白斑块进行成像。另外，本发明提供了化合物，它们在治疗各种疾病，包括但不 限于炎症、感染、动脉粥样硬化斑和阿尔茨海默病中提供治疗效应。
[0016] 本发明的第一方面提供了具有下式（I)或（II)的化合物，或式（I)或（II)化合 物的盐或酯：
[0017]
[0018] 其中X是0Η，C1-Cf^氧基，18F或 19F ;Y和Z独立地选自C1-C6烷基、C「(：6烷氧基、 卤素、未取代或C 1-C6取代的胺、1SF、19F或Η;η是1、2或3 ;对于结构⑴来说，若η都是1， Y和Z都是Η，则X不是0Η。
[0019] 在特定的实施方案中，X是18F或19F,更优选的是，Y和Z是氢。特别优选的化合 物是具有下式结构的化合物或其盐或其酯：
[0020]
[0021] 在另一个实施方案中，Y和Z中的至少一个是18F或19F,更优选的是，X是0H。特 别优选的化合物具有下式结构：
[0022]
[0023] 或是其相应的盐或酯。
[0024] 在另外的实施方案中，该化合物缺少放射标记，优选的是，X是0H，Y和Z是氢，但 结构式⑴中X是〇H，Y和Z是氢，η都不能是1的技术方案除外。
[0025] 本发明优选的化合物，特别是出于成像目的时，对对象的心、脑和/或颈动脉中的 动脉粥样硬化斑块或脑中的β-淀粉状蛋白斑块进行定位。
[0026] 本发明的另一方面提供了本文所揭示的和要求保护的化合物用药学上可接受的 载体配制成的一种或多种合适的药物剂型。
[0027] 可以理解，除了 PET成像外，本发明的化合物可用来在其它模态（modalities)中 成像。例举的化合物可任选地用诸如19F同位素或 13C同位素这样的同位素进行同位素标 记，以便进行核磁共振成像（MRI)。
[0028] 在本发明的另一方面，本发明提供了对对象进行正电子成像（PET)扫描的方法。 这类方法包括以下步骤：(a)给对象施用含18F标记的本文描述和要求专利保护的化合物； (b)为了对在所述对象体内的化合物进行PET扫描，使所述的在对象体内的化合物发射的 γ射线成像。
[0029] 在优选的方法中，所述化合物在所述对象体内的存在、缺失或含量水平是疾病状 态的指征，包括但不限于存在于心、脑或颈动脉中的动脉粥样硬化斑块指征。
[0030] 所述的对象优选的是活体动物，最好是人。
[0031] 所述的化合物典型地通过静脉（IV)注射对对象给药。
[0032] 在一些替代性方法中还包括一个附加步骤，即通过核磁共振（MRI)或X射线计算 机断层成像术（CT)对对象进行反差成像。
[0033] 在另一个实施方式中，本发明提供了对对象进行核磁共振成像的方法。这类方法 包括以下步骤：(a)给对象施用含18F标记的本发明化合物；(b)使所述的对象成像，以得到 在所述对象体内的化合物的核磁共振图像。
[0034] 所述化合物在所述对象体内的存在、缺失或含量水平是疾病状态的指征，优选的 是存在于心、脑或颈动脉中的动脉粥样硬化斑块的指征。
[0035] 本发明还涵盖治疗方法，包括对对象的动脉粥样硬化斑块进行治疗。这类方法包 括给对象施用有效剂量的本发明化合物，从而治疗所述对象的动脉粥样硬化斑块的步骤。
[0036] 在替代性方法中，本发明提供了对对象的阿尔茨海默病进行治疗的方法，包括给 对象施用有效剂量的本发明化合物，从而治疗所述对象的阿尔茨海默病的步骤。
[0037] 本发明也提供了有效制备氟化化合物的新方法。这类方法与常规的方法相比能更 快地合成和纯化。因此，该方法特别适合对化合物进行氟化，使其带有放射标记氟，用于成 像应用。
[0038] 在制备方法的某些实施方案中，在无水或质子惰性的条件下，使氟化物部分与有 机化合物接触，所述的有机化合物在脂族碳原子上有三氟甲基磺酸酯（或盐）或甲苯磺酸 酯（或盐）部分。在这类条件下，在亲核取代反应中，氟化物部分作为亲核物质，三氟甲基 磺酸酯（或盐）或甲苯磺酸酯（或盐）作为离去基团，导致有机化合物的氟化。优选的是， 用于该方法中的氟化物部分是F-18。
[0039] 在某些这类实施方案中，与氟化物部分接触的有机化合物是1，3-双[(甲苯磺酰 基）氧基]-2-[(三氟甲基）磺酰基]氧基丙烷，所得的产物进一步与其它化合物反应，得 到氟化的色甘酸衍生物。在一实施方案中，提供了这样的色甘酸衍生物，其中在上述的结构 式（I)或（II)中，X是氟原子。优选的氟原子是放射标记的F-18。
[0040] 在制备方法的其它实施方案中，在无水或质子惰性的条件下，使氟化物部分与有 机化合物接触，所述的有机化合物具有与硝基、取代铵离子、取代锍离子、取代鱗离子或卤 素连接的活性芳族环。在这类条件下，氟化物部分交换硝基、取代铵离子、取代锍离子、取代 鱗离子或卤素，导致所述有机化合物芳族环的氟化。优选的是，用于该方法中的氟化物部分 是 F_18。
[0041] 在某些这类实施方案中，与氟化物部分接触的有机化合物是以色甘酸衍生物为基 础的取代铵盐，其中取代铵盐离子中的氮原子连接到色甘酸衍生物的芳环上。在某些这类 实施方案中，提供了这样的色甘酸衍生物，其中上述结构式（I)或结构式（II)中的Y或Z 是氟原子。优选的是，所述的氟原子是放射标记的F-18。
[0042] 当然，本发明也涵盖所述化合物在制备在对象体内成像的可注射剂型中的应用， 以及在制备用于治疗诸如动脉粥样硬化斑块和阿尔茨海默病这样的疾病的药物中的应用。 另外，本发明还涵盖本发明化合物在对象体内成像中的应用和本发明化合物在治疗疾病中 的应用。
[0043] 本发明的其它主题、特征和优点在阅读了本说明书、权利要求书和附图后会变得 显而易见。
[0044] 附图简述
[0045] 图1显示了对小鼠静脉注射色甘酸化合物A后该化合物的生物分布。
[0046] 发明详述
[0047] 1.概述
[0048] 在描述材料和方法前，应当理解，本发明不限于本文描述的特定方法、方案、材料 和试剂，这些因素可加以改变。也应当明白，本文使用的术语仅仅用来描述特定的实施方 案，并非用来限制本发明的范围，只有后续提交的非临时申请才有可能限制本发明的范围。 [0049] 必须注意到，权利要求中的单数"一种"和"所述的"，除非特别指出，也包括复数形 式。这样，术语"一种"、"一种或多种"和"至少一种"在本文中可交换使用。术语"包含"和 其变体没有限制含义，因此，术语"包含"、"包括"、和"具有"可交换使用。
[0050] 除非特别限定，本文使用的所有科技术语与所属技术领域中的普通理解具有相同 的含义。虽然相似或等同于本文所述的任何方法和材料可用来实施或试验本发明，但现描 述优选的方法和材料。为了用来描述和揭示本发明使用的化学品、仪器、统计分析和方法， 本文具体述及的所有出版物和专利并入本文供参考。说明书引用的所有文献视为所属技术 领域技术水平的表征。本文中没有任何部分是承认本发明无权根据在先发明提出本发明申 请日早于这些公开物的日期。
[0051] 本文中使用的术语仅用于描述实施方式，不应理解为对本发明的限制。除非特别 指出，"一种"、"所述"和"至少一种"可相互交换使用，其含义是一种或多种而并非是一种。
[0052] 本文使用的术语"有机基团"表示烃基团，分成脂族基团、环基团或脂族基团和环 基团的组合（如烷芳基和芳烷基）。在本发明的文本中，对本发明色甘酸衍生物合适的有机 基团是不干扰色甘酸衍生物成像活性的那些。本发明中，术语"脂族基团"表示饱和或不饱 和直链或支链烃基。该术语涵盖，例如，烷基、烯基和炔基。
[0053] 本文使用是术语"烷基"、"烯基"和前缀"烷包括直链和支链基团和环基团，如 环烷基和环烯基。除非特别指出，这些基团含有1到20个碳原子，烯基含2到20个碳原子。 在某些实施方案中，这些基团具有总体至多10个碳原子，至多8个碳原子，至多6个碳原 子，或至多4个碳原子。环基团可为单环或多环，优选地有3到10个环碳原子。环基团的 例子包括环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、金刚烷基以及取代和非取代的冰片烷基，、 降冰片烷基和降冰片烯基。
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