一种2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩的制备方法
【专利说明】一种2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩的制备方法
[0001] 本发明涉及一种2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩的制备方法。
[0002] 四氢噻吩环是许多重要生物活性分子的结构单元，如具有抗艾滋活性的双脱氧核 苷酸衍生物、抗病毒活性的双脱氧异核苷酸衍生物、水溶性的维生素（biotin)等，其衍生 物硫鑰盐以及砜类结构也存在于具有生物活性的许多天然产物中。因此近年来四氢噻吩类 化合物的合成受到越来越多的关注。具有代表性的四氢噻吩类化合物的制备方法包括：（1) 以烯烃为原料，在金属锆催化剂的作用下与三乙基铝作用，得到铝杂环戊烷中间体，然后与 氯化亚砜反应得到四氢噻吩产物；（2)以硫杂环丁烷类为原料，在金属铑催化剂的作用下 与重氮盐类试剂反应得到产物；（3)以3,6-二氢-2H-噻喃为原料，与碘代琥珀酰亚胺反应 得到产物；⑷以α，不饱和醛为原料，在碱性条件下与巯基乙酸乙酯反应，得到四氢噻 吩环类产物。这些文献报道的方法为获得四氢噻吩类化合物提供了有效途径。尽管如此， 对于含不同取代基团的四氢噻吩类化合物，简便高效的制备方法仍有待于进一步探索。
[0003] 本发明的目的是提供一种以1-庚烯-4-醇为原料制备2-丙基-4-乙酰氧基四氢 噻吩的方法。其特征是以1-庚烯-4-醇为起始原料，首先将双键环氧化，然后将羟基转化 为甲磺酸根，最后与硫代醋酸反应，得到2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩。本发明的制备方 法具有原料易得、操作简便和产率高的优点。反应式如下：
[0005] R = n-Pr
[0006] 本发明涉及结构式如下所示的2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩的制备方法：
[0007]
[0008] 2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩
[0009] 其主要过程是：1_庚烯-4-醇与间氯过氧苯甲酸反应，得到1，2_环氧-4-庚醇，产 率91 %; 1，2-环氧-4-庚醇与甲磺酰氯反应，得到1，2-环氧-4-庚基甲磺酸酯，产率93 %; 1，2-环氧-4-庚基甲磺酸酯与硫代醋酸在碳酸钾的作用下反应，得到2-丙基-4-乙酰氧基 四氢噻吩，产率88%。
[0010] 本发明方法中制备的2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩以及重要中间体的结构都通 过核磁共振进行了确认。分析结果附在实施例后。
【具体实施方式】
[0011] (1)1，2-环氧-4-庚醇的制备
[0012] 往250mL的单口烧瓶中加入二氯甲烷（IOOmL)和1-庚烯-4-醇（11.4g，0. lmol)， 在低温浴槽中冷却至-25°C，搅拌，分批加入间氯过氧苯甲酸（2. 76g，0. 12mol)。加入完 毕后，在-25°C反应10h。反应结束后加入饱和的10%氢氧化钠溶液，并搅拌3〇11^11，淬灭 反应。用二氯甲烧萃取（80mLX3)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂 后旋蒸，残余物减压蒸馏，收集65-66 °C /0. 3kPa馏分得1，2-环氧-4-庚醇12. Og，产率 92 %。1HNMR (CDCl3) δ 〇· 92 (m，3H，Me (7))，1. 23 ~1. 64 (m，5H，H-C (3)，H-C (5)和 H-C (6))， L 75 ~I. 88(m，1H，H-C(3))，2· 25(br，1H，-OH)，2· 49(dd，J = 4· 8,2· 7Ηζ，0· 56H，H-C(I)， 主要非对映体），2.60((1(1，了 = 4.8,2.7抱，0.44!1，！^(1)，次要非对映体），2.77(扒了 = 4. 8Ηζ，0. 56Η，H-C(l)，主要非对映体），2. 82(t，J = 4. 8Ηζ，0. 44Η，H-C(l)，次要非对映 体），3. 07 (m，0. 56H，H-C (2)，主要非对映体），3. 14 (m，0. 44H，H-C (2)，次要非对映体）， 3. 75 ~3. 94 (m，1H，H-C (4))。13CNMR (CDCl3) δ 13. 70 (Me)，18. 41 (C (6)，主要非对映体）， 18. 42 (C (6)，次要非对映体），39. 19 (C (3)，主要非对映体），39. 35 (C (3)，次要非对映体）， 39. 48 (C (5)，次要非对映体），39. 52 (C (5)，主要非对映体），46. 39 (C (2)，主要非对映体）， 46. 94 (C (2)，次要非对映体），49. 98 (C (1)，次要非对映体），50. 20 (C (1)，主要非对映体）， 68. 29 (C (4)，次要非对映体），69. 37 (C (4)，主要非对映体）。
[0013] (2) 1，2-环氧-4-庚基甲磺酸酯的制备
[0014] 向装有温度计、搅拌器，恒压滴液漏斗的四口烧瓶内，加入1，2_环氧-4-庚醇 (7. 8g，0· 06mol)，二氯甲烷40mL，三乙胺（16. 7mL，0· 12mol)，开动搅拌，0 °C下滴加甲磺 酰氯（5. 6mL，0. 072mol)，控制滴加速度，使体系温度维持在0°C~5°C内，约Ih滴加完 毕，升温至25°C，反应12h。反应结束后冷却，加20mL水。用二氯甲烷萃取（50mLX3)， 合并有机相，用20 %的硫酸溶液洗涤（30mL)，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤（40mL)，最后 用饱和食盐水洗涤（50mL)，无水硫酸镁干燥。过滤，旋蒸除去二氯甲烷，将剩余产品减压 蒸馏，收集112-115 °C /0. 3kPa的馏分，得1，2-环氧-4-庚基甲磺酸酯，11. 6g，产率约 为 93 %。1HNMR (CDCl3) δ 〇· 94 (m，3H，Me (7))，1. 32 ~1. 52 (m，2H，H-C (6))，1. 64-1. 86 (m， 3H，H-C(3)^PH-C(5))，1.98~2.11(m，lH，H' -C (3))，2· 48 (dd，J = 4· 8, 2. 7Hz，0· 56H， H-C(l)，主要非对映体），2. 52(dd，J = 5. 1，2. 7Ηζ，0. 44Η，H-C(l)，次要非对映体）， 2. 78(t，J = 4· 8Ηζ，0· 56H，H-C(I)，主要非对映体），2· 83(t，J = 5· 1Ηz，0· 44H，H-C(I)，次 要非对映体），3· 00-3. 10 (m，4Η，H-C (2)和 CH3SO3-)，4· 89 (m，1Η，H-C (4))。13CNMR (CDCl3) δ 13. 60 (C (7)，主要非对映体），13. 64 (C (6)，次要非对映体），18. 05 (C (6)，次要非对映 体），18. 33 (C (6)，主要非对映体），36. 55 (C (3)，主要非对映体），37. 07 (C (3)，次要非对映 体），37. 65 (C (5)，主要非对映体），37. 70 (C (5)，次要非对映体），38. 30 (gi3S03-，次要非对 映体），38. 41 (gi3S03-，主要非对映体），46. 04 (C (1)，主要非对映体），47. 18 (C (1)，次要非 对映体），48. 40 (C (2)，主要非对映体），48. 48 (C (2)，次要非对映体），80. 93 (C (4)，次要非 对映体），81. 03 (C (2)，主要非对映体）。
[0015] (3)2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩的制备
[0016] 氮气保护下，向装有温度计、搅拌器，恒压滴液漏斗的四口烧瓶内，加入无水乙腈 100mL，无水碳酸钾（6g，40mmol)，硫代醋酸（2mL，28mmol)，18-冠醚（0. 2g，0. 7mmol)，室温 搅拌15min。然后向溶液中加入1，2-环氧-4-庚基甲磺酸酯（4.2g，20mmol)，室温下搅拌。 滴加完毕，升温至回流反应。反应12h结束。冷却，过滤，滤液用100mL5%的稀盐酸洗涤， 再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤（50mLX 3)，用饱和食盐水洗涤（60mL)，无水硫酸镁干燥。过 滤，旋蒸除去乙腈，将剩余产品柱层析分离提纯，得到cis-2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩， 1. 62g，产率约为43% ;trans-2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩，I. 69g，产率约为45%。
[0017] cis-2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩,HNMr(CDCI3) δ 〇· 94(t，J = 7· 2Hz，3H， CH3CH2CH2-)，I. 32-1. 48 (m，2H，CH3CH2CH2-)，I. 58-1. 74 (m，2H，CH3CH2CH2-)，I. 80 (dt，J = 15. 0,7. 8Hz，1H，H-C(3))，2. 08(s，3H，Me(Ac))，2. 41(dt，J = 12. 0,6. 0Hz，1H，H' _C(3))， 2. 89(dd，J = 11. 4,6. 6Hz，1H，H-C(5))，3. 16(dd，J = 11. 4,6. 6Hz，1H，H，-C(5))，3. 39(m， 1H，H-C (2))，5.31 (m，lH，H-C (4))。13C 匪 R (CDCl3) δ 13. 86 (SH3CH2CH2-), 21. 15 (Me (Ac))， 21. 90 (CH3CH2CH2-) ,35. 35 (C (5)) ,40. 07 (CH3CH2CH2-) ,41. 07 (C (3)) ,44. 83 (C (2)), 76. 52 ((C (4))，170. 55 ((C = 0))。
[0018] trans-2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩,HNMr(CDCI3) δ 〇· 95 (t，J = 7. 8Hz， 3H，CH3CH2CH2-)，I. 42 (m，2H，CH3CH2CH2-)，I. 59 (m，1H，CH3CH2CH2-)，I. 65-1. 75 (m，2H， !1-<：(3)和〇13〇12(12-)，2.08(8,3!1，]^(厶。）），2.30((1(1，了=13.2,5.4抱，1!1，！1 ,-(：(3))， 2.93(d，J= 12.0Hz，lH，H-C(5))，3.23(dd，J= 12·0,4·8Ηζ，1Η，Η ' -C(5))，3.57(m， 1H，H-C (2))，5.50 (m，lH，H-C (4))。13C 匪 R (CDCl3) δ 13. 99 (SH3CH2CH2-), 21. 25 (Me (Ac))， 22. 49 (CH3CH2CH2-) ,37. 07 (C (5)) ,38. 81 (CH3CH2CH2-) ,42. 55 (C (3)) ,46. 77 (C (2)), 77. 18 ((C (4)), 170. 54 ((C = 0)) 〇
【主权项】
1. 一种2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩的制备方法，其特征是以1-庚稀-4-醇为起 始原料，首先将双键环氧化，然后将羟基转化为甲磺酸根，最后与硫代醋酸反应，得到2-丙 基-4-乙酰氧基四氢噻吩，反应式如下，
【专利摘要】本发明涉及结构式如下所示的2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩的制备方法：该方法步骤：1-庚烯-4-醇与间氯过氧苯甲酸反应，得到1，2-环氧-4-庚醇，产率91％；1，2-环氧-4-庚醇与甲磺酰氯反应，得到1，2-环氧-4-庚基甲磺酸酯，产率93％；1，2-环氧-4-庚基甲磺酸酯与硫代醋酸在碳酸钾的作用下反应，得到2-丙基-4-乙酰氧基四氢噻吩，产率88％。
【IPC分类】C07D333/32
【公开号】CN105061394
【申请号】CN201510573969
【发明人】田红玉, 杨绍祥, 刘永国, 王天义, 孙宝国, 汪洋, 马变变, 梁森
【申请人】北京工商大学, 安徽华业香料股份有限公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年9月11日