一种治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，涉及一种治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合 物。
【背景技术】
[0002] 他达拉非目前作为Cialis销售。Cialis是EliLilly研制的，用于治疗阳萎。在 该性能方面，据报导，他达拉非通过抑制环鸟苷酸（cGMP)-特定的磷酸二酯酶5型（PDE5) 起作用。TOE5的抑制大概通过提高cGMP的量导致平滑肌松弛和增加血流而减轻阳萎。
[0003] 同质多晶现象，即，出现不同的晶形，是一些分子和分子配合物的特性。单一分子， 如他达拉非，可能产生许多晶形，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、X射线衍射 图、红外吸收指纹和固态NMR光谱。一种晶形可能产生不同于另外晶形的热活动方式。热 活动方式可以通过例如毛细管熔点法、热重分析（"TGA"）和差示扫描量热法（"DSC"） 的技术在实验室内测量，这些方法已经用于区别多晶的形式。
[0004] 不同的晶形物理性能的差异源于在块状固体中相邻的分子或配合物的取向和分 子间相互作用。相应地，与其它相同化合物或配合物的晶形的相比，多晶形物是共用相同分 子式而具有不同的有益物理性能的独特固体。
[0005] 药物化合物的一个最重要的物理性能是其在水溶液中的溶解度，特别是其在患 者胃液中的溶解度。例如，当通过胃肠道的吸收缓慢时，往往希望对在患者的胃或肠内条件 不稳定的药物缓慢溶解，从而不在有害的环境内蓄积。相同药物化合物的不同晶形或多晶 形物可能并且据报道称具有不同的水溶解度。
[0006] 他达拉非被认为是基本上不溶于水且仅微溶于某些有机溶剂例如甲醇、乙醇和 丙酮的固体。美国专利No. 6, 841，167报道他达拉非在25 °C具有约2 μ g/ml水的水溶解 度。
[0007] 他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生 多种不良放应，不合理用药可造成视力损伤或丧失。针对他达拉非的药物制剂在提高药物 的生物利用度，降低不良反应的发生的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性 性功能障碍尤为重要。
[0008] 现有技术应用不同的方法来克服他达拉非明显不良的水溶解性。公开的国际专利 申请WO 01/08686似乎公开了与稀释剂、滑润剂、亲水性结合剂和崩解剂混合的以"游离 药物"型含有他达拉非的药物制剂。
[0009] 应用来改善溶解性的另一技术包括使用他达拉非的"共沉淀物"制备制剂，其中 他达拉非和载体在非水性水易混合溶剂和（任选）水中的"紧密结合物"，是使用其中载 体是基本上不溶解的水性"共沉淀介质"从"紧密结合物"中共同沉淀出来的。参见美 国专利No. 5, 985, 326,其中一些清楚的信息还是不存在的。
[0010] 本发明人从他达拉非固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种他达拉非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体具有明显改善的水溶性，杂 质含量低，稳定性好。
【发明内容】
[0011] 本发明的首要发明目的在于提出了一种他达拉非化合物。
[0012] 本发明的第二发明目的在于提出了他达拉非化合物的制备方法。
[0013] 为了实现本发明的第一目的，本发明采用的技术方案为： 一种治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物，所述的他达拉非化合物为晶体， 使用CU-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0014] 药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其 理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。现有技术中的他达拉非水溶性差，导致生物利 用度低。本发明人通过大量的试验得到了一种明显改善水溶性，杂质含量低，稳定性好的他 达拉非化合物。
[0015] 为了实现本发明的第二目的，本发明采用的技术方案为： 一种他达拉非化合物的制备方法，该方法包括如下步骤： (1) 将他达拉非粗品进行研磨，过筛，然后加入到二甲亚砜和乙醇的混合溶液中，搅拌 15-25分钟； (2) 搅拌加入二甲亚砜，同时升温； (3) 溶液加完后，静置2-3小时，搅拌的条件下滴加 0°C _5°C的去离子水，Ih内匀速滴 加完毕； (4) 滴加完成后降温，继续搅拌1-2h，静置3-5h析出晶体，过滤，真空干燥获得他达拉 非晶体。
[0016] 作为优选，步骤（1)中所述过筛为过80-100目筛。
[0017] 作为优选，步骤（1)中所述二甲亚砜和乙醇的混合溶液的体积为他达拉非重量的 8-10 倍。
[0018] 作为优选，步骤（1)中所述二甲亚砜和乙醇的体积比为4. 5: 1。
[0019] 作为优选，步骤（1)中所述搅拌速度为100-120转/分钟，步骤（2)中所述搅拌速 度为80-90转/分钟，步骤（3)中所述搅拌速度为150-170转/分钟，步骤（4)中所述搅拌 速度为20-30转/分钟。
[0020] 作为优选，步骤（2)中所述二甲亚砜的体积为他达拉非重量的8-12倍。
[0021] 作为优选，步骤（2)中所述升温至30-35Γ。
[0022] 作为优选，步骤（3)中所述去离子水的体积为他达拉非重量的7-9倍。
[0023] 作为优选，步骤（4)中所述降温至-KTC _5°C。
[0024] 本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，制备出了一种不同 于现有技术的他达拉非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体具有明显改善的 水溶性，杂质含量低，稳定性好。
【附图说明】
[0025] 图1为实施例1制备的他达拉非化合物使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末 衍射图。
【具体实施方式】
[0026] 本发明的【具体实施方式】仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
[0027] 实施例1:他达拉非化合物的制备 (1) 将他达拉非粗品进行研磨，过80目筛，然后加入到体积为他达拉非重量的8倍的二 甲亚砜和乙醇的混合溶液中，二甲亚砜和乙醇的体积比为4. 5: 1，100转/分钟搅拌15分 钟； (2) 80转/分钟搅拌下加入体积为他达拉非重量的8倍的二甲亚砜，同时升温至30°C; (3) 溶液加完后，静置2小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加 0°C的去离子水，去离子 水的体积为他达拉非重量的7倍，Ih内匀速滴加完毕； (4) 滴加完成后降温