P-炔基磷酸酯类化合物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及炔基磷酸酯类化合物，特别是涉及炔基磷酸酯类化合物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 传统的P-炔基磷酸酯类化合物的制备方法包括采用可水解的Ph2P (0) CUPh2P (0) Li、Ph2P(0)Mg乙炔化物制备、采用钯催化1，1-二溴-1-烯烃与亚磷酸盐的H交叉偶联或铜 催化末端烯烃与膦酸酯的H氧化偶联。然而上述的几种合成方法大部分仅适用于少量的底 物、并且底物价格昂贵不适用于大规模合成。因而需提供一种适用通用性好、底物价格低的 P-炔基磷酸酯类化合物的制备方法。
【发明内容】
[0003] 基于此，提供一种P-炔基磷酸酯类化合物的制备方法。
[0004] -种P-炔基磷酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0005] 在保护气体的氛围下，将六甲基二硅基氨基锂LiHMDS、氯磷酸二乙酯ClP(O) (OEt) 2和六甲基二硅基氨基锂依次加入到通式2所示的P-酰乙基磷酸酯的无水溶剂中反 应，得到通式1所示的P-炔基磷酸酯类化合物；
[0006]
[0007] 其中，在加入LiHMDS反应时的温度控制在-10~-78°C;加入ClP(O) (OEt)2后，体 系升温至10~30°C下反应，&和R2独立的选自为碳原子数为1~10的烷基及烷基取代物 或碳原子数为6~12的芳基及芳基取代物。
[0008] 进一步地，在第一次加入LiHMDS反应20~40分钟后加入ClP (0) (OEt) 2;在加入 ClP(O) (OEt)2反应20~40分钟后第二次加入LiHMDS，第二次加入LiHMDS的反应时间为 1~3小时。
[0009] 进一步地，P-酰乙基磷酸酯与第一次加入的LiHMDS的摩尔比为1:0. 8~1. 2。
[0010] 进一步地，P-酰乙基磷酸酯与ClP(O) (OEt)2的摩尔比为I. 0~1. 4。
[0011] 进一步地，P-酰乙基磷酸酯与第二次加入的LiHMDS的摩尔比为1:1. 0~3. 0。
[0012] 进一步地，R2为乙基时，R1S苯基，4-甲氧基苯基，2, 5-二甲氧基苯基，4-甲基苯 基，2_甲基苯基，3, 4_二甲基苯基，4_鹏苯基，4_漠苯基，4_氣苯基，4_氣苯基，2_蔡基， 6-甲氧基-2-萘基，联苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，苯乙烯基或3, 4-二亚甲氧基苯基；&为 苯基时，R2为甲基，乙基，异丙基，正丁基。
[0013] 进一步地，无水溶剂为四氢呋喃或乙醚。
[0014] 进一步地，在第二次加入LiHMDS反应完成后，还包括加入饱和氯化铵溶液猝灭反 应，萃取，洗涤，干燥，分离得到P-炔基磷酸酯类化合物。
[0015] 进一步地，分离为硅胶柱层析分离，淋洗液为石油醚与乙酸乙酯体积比为5:1的 混合液。
[0016] 进一步地，保护气体为氮气。
[0017] 上述的P-炔基磷酸酯类化合物的制备方法，提供了一种P-酰乙基磷酸酯的底物 2, LiHMDS与底物2作用形成烯醇负离子；然后ClP(O) (OEt)2与烯醇负离子反应形成含有 一个良好离去基的中间体3 ;最后在LiHMDS作用下消除一分子磷酸二乙酯[HOP(O) (OEt)2] 形成P-炔基磷酸酯类化合物。底物可方便地通过廉价原料制得，不需要使用昂贵的各种芳 炔试剂；上述的P-炔基磷酸酯类化合物的制备方法（1)底物可方便地通过廉价原料制得， 不需要使用昂贵的各种芳炔试剂；（2)通用性好，易于实现含有各种不同取代基组合的苯 并咪唑炔胺衍生物的制备；（3)操作简便，不需对中间体进行分离；(4)目标化合物易分离 和提纯，且产率较高。
【附图说明】
[0018] 图1为化合物Ia的核磁共振1H谱图；
[0019] 图2为化合物Ia的核磁共振13C谱图；
[0020] 图3为化合物Ia的核磁共振31P谱图；
[0021 ] 图4为化合物Ib的核磁共振1H谱图；
[0022] 图5为化合物Ib的核磁共振13C谱图；
[0023] 图6为化合物Ib的核磁共振31P谱图。
【具体实施方式】
[0024] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明 的【具体实施方式】做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发 明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不 违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
[0025] -种P-炔基磷酸酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0026] 在保护气体的氛围下，将六甲基二硅基氨基锂LiHMDS、氯磷酸二乙酯ClP(O) (OEt) 2和六甲基二硅基氨基锂依次加入到通式2所示的P-酰乙基磷酸酯的无水溶液中反 应，得到通式1所示的P-炔基磷酸酯类化合物；
[0027]
[0028] 其中，在加入LiHMDS反应时的温度控制在-10~-78°C;加入ClP(O) (OEt)2后，体 系升温至10~30°C下反应，札和R2独立的选自为碳原子数为1~10的烷基及烷基取代 物、碳原子数为6~12的芳基及芳基取代物。
[0029] 本发明提出了基于P-酰乙基磷酸酯底物2的P-炔基磷酸酯类化合物1的一锅合 成方法。依次将六甲基二硅基氨基锂（LiHMDS)、氯磷酸二乙酯[ClP(O) (OEt)2]和LiHMDS加 入到底物2的无水溶液中反应完成的。在加入LiHMDS反应时的温度控制在-10~-78°C ; 若温度高于-l〇°C会导致底物2的分解，从而收率降低，而温度低于-78°C，一方面成本较 高，另一方面反应的速度较低。加入ClP(O) ((^〇2后，体系升温至10~30°C下反应，温度 过低，膦化不充分，对下一步的消除有影响；温度过高，会使得副反应增多。通过本发明即可 获得各种不同取代的芳炔硫醚类化合物。
[0030] 本发明的方法可以用反应式表示如下：
[0031]
[0032] 本发明的一个重要及关键性创新在于，提供了 P-酰乙基磷酸酯底物2,其羰基的 α -氢很活泼，在强碱作用下容易失去，形成碳负离子，与烯醇负离子形成互变异构的结构， 为后续的合成反应提供有利反应基础。
[0033] 本发明的P-炔基磷酸酯类化合物的制备方法为一锅法反应，分三个阶段进行，涉 及的机理如下所示：i)首先LiHMDS与底物2作用形成烯醇负离子；ii)然后ClP(O) (OEt)2 与烯醇负离子反应形成含有良好离去基团的中间体3 ;iii)最后在LiHMDS作用下消除一分 子磷酸二乙酯[HOP(O) (OEt)2]形成P-炔基磷酸酯1。如下所示：
[0035] 本发明中所使用的底物2可以按以下方法制得：首先通过烷基乙酮与溴化铜反应 得到α-溴代烷基乙酮，然后将α-溴代烷基乙酮分别与烷基亚磷酸酯（烷基亚磷酸酯中 烷基的碳原子数目为1~10,如亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯等）进行亲核取代反应制得底 物2。α -溴代烷基乙酮中的烷基为不同取代的烷基，芳基的碳原子数目为4~15。
[0036] 上述的P-炔基磷酸酯类化合物的制备方法，提供了一种P-酰乙基磷酸酯的底物 2, LiHMDS与底物2作用形成烯醇负离子；然后ClP(O) (OEt)2与烯醇负离子反应形成含有 一个良好离去基的中间体3 ;最后在LiHMDS作用下消除一分子磷酸二乙酯[HOP(O) (OEt)2] 形成P-炔基磷酸酯类化合物。底物可方便地通过廉价原料制得，不需要使用昂贵的各种芳 炔试剂；上述的P-炔基磷酸酯类化合物的制备方法（1)底物可方便地通过廉价原料制得， 不需要使用昂贵的各种芳炔试剂；（2)通用性好，易于实现含有各种不同取代基组合的苯 并咪唑炔胺衍生物的制备；（3)操作简便，不需对中间体进行分离；(4)目标化合物易分离 和提纯，且产率较高。
[0037] 进一步地，在第一次加入LiHMDS反应20~40分钟后加入ClP (0) (OEt) 2;在加入 ClP(O) (OEt)2反应20~40分钟后第二次加入LiHMDS，第二次加入LiHMDS的反应时间为 1~3小时。若反应时间过短，反应不充分；时间过长，副反应增多。
[0038] 进一步地，P-酰乙基磷酸酯与第一次加入的LiHMDS的摩尔比为1:0. 8~1.2。当 量过低，反应不充分，造成原料剩余；当量过大，会造成底物的分解或者副反应增多。
[0039] 进一步地，P-酰乙基磷酸酯与ClP(O) (OEt)2的摩尔比为I. 0~1. 4。当量过低， 反应不充分，造成原料剩余；当量过大，会造成底物的分解或者副反应增多。
[0040] 进一步地，P-酰乙基磷酸酯与第二次加入的LiHMDS的摩尔比为1:1.0~3.0。当 量过低，反应不充分，造成原料剩余；当量过大，会造成底物的分解或者副反应增多。
[0041] 进一步地，R2为乙基时，R1S苯基，4-甲氧基苯基，2, 5-二甲氧基苯基，4-甲基苯 基，2_甲基苯基，3, 4_二甲基苯基，4_鹏苯基，4_漠苯基，4_氣苯基，4_氣苯基，2_蔡基， 6-甲氧基-2-萘基，联苯基，2-呋喃基，2-噻吩基，苯乙烯基或3, 4-二亚甲氧基苯基；&为 苯基时，R2为甲基，乙基，异丙基，正丁基。
[0042] 进一步地，无水溶剂为四氢呋喃或乙醚。
[0043] 进一步地，在第二次加入LiHMDS反应完成后，还包括加入饱和氯化铵溶液猝灭反 应，萃取，洗涤，干燥，分离得到P-炔基磷酸酯类化合物。
[0044] 进一步地，分离为硅胶柱层析分离，淋洗液为石油醚与乙酸乙酯体积比为5:1的 混合液。
[0045] 进一步地，保护气体为氮气。
[0046] 以下为具体实施例。
[0047] 实施例1
[0048] R1= Ph ；R2= CH2CH3
[0049] 室温下，在反应瓶中加入α -溴代苯乙酮（498mg, 2. 5mmol)和甲苯（15ml)然后向 反应体系中慢慢加入亚磷酸三乙酯（415mg, 2. 5mmol)，加完后，TLC跟踪反应，约6h反应完 毕，向反应液中加入IOOmL水，用二氯甲烧萃取（30mLX 3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水 硫酸钠干燥，过滤后减压蒸去溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离[V(石油醚）=V(CH 2Cl2)= 1:1]得到底物2a 499mg，产率78 %。
[0050] 2a无色油状物
[0051] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 8. 00 (d, J = 7. 3Hz, 2H) , 7. 58 (t, J = 7. 4Hz, 1H) , 7. 47 (t, J = 7. 7Hz, 2H) , 4. 13 (p, J = 7. 2Hz, 4H) , 3. 63 (d, J = 22. 7Hz, 2H), I. 27 (t, J = 7. 1Hz, 6H) (ppm).
[0052] MS (EI) m/z = 256. I (M+, 7) ·
[0053] 实施例2
[0054] la化学结构式如下：
[0055]
[0056] 在-78 °C氮气保护下，将LiHMDS (浓度为L Omol/L的四氢呋喃溶液L 8mL)滴 加到底物2a (460mg，I. 8mmol)的四氢呋喃（15mL)溶液中，搅拌30分钟。将ClP (0) (OEt) 2 (0. 3mL，2. 2mmol)滴加入上述反应体系液中。滴加完毕后，移走冷却装置，自然升至 25 °C并继续搅拌30分钟。重新将反应冷却至-78 °C，再向上述反应体系中滴加 LiHMDS (浓度 为1.0 mol/L的四氢呋喃溶液5. 4mL)，并在此温度下继续搅拌1小时。用饱和氯化铵溶液猝 灭反应，将反应混合液注入水中，用乙酸乙酯萃取（30mLX3)，有机相用饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱层析分离，淋洗液为[V(石油醚）： ￥(乙酸乙酯）=5:1]，得到1 &19811^，产率83%。
[0057] Ia无色油状物，取适量进行核磁共振检测及质谱检测。
[0058] 核磁共振1H 谱如图 1 所示,H NMR (400MHz，CDCl3) δ = 7. 55 (d，J = 7. 1Hz, 2H), 7. 45 (t, J = 7. 5Hz, 1H), 7. 36 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 4. 26 - 4. 18 (m, 4H), I. 40 (t, J =7. 0Hz, 6H) (ppm).
[0059] 核磁共振 13C 谱如图 2 所示：13C NMR (100MHz, CDCl3) δ = 132. 8, 132. 7, 130. 8, 12 8. 7, 119. 7, 119. 6, 99. 4, 98. 9, 80. 0, 77. 0, 63. 4, 63. 3, 16. 3, 16. 2 (ppm).
[0060] 核磁共振 31P 谱如图 3 所示：31Ρ NMR (160MHz, CDCl3) δ = -5· 92 (ppm) ·
[0061] IR(neat) : v = 3058, 2986, 2934, 2908, 2187, 1489, 1444, 1390, 1265, 1163, 1024, 974, 857, 760, 690, 650 (cm
[0062] MS(EI) :m/z = 238. I (M+, 16).
[0063] 实施例3
[0064] lb化学结构式如下：
[0065]
[0066] 步骤同实施例1。以亚磷酸三乙酯和α -溴-4-甲基苯乙酮为原料制备底物2b (Ri =4-CH3C6H4;R 2= CH 2CH3)，产率 72%。
[0067] 2b无色油状物
[0068] 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 7. 84 (d, J = 8.