一种碳青霉烯类抗生素母核mpp的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药中间体领域，具体涉及一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 碳青霉烯类抗生素是20世纪70年代开始研发探究的一类全新结构的β -内酰胺 类抗生素。该类药物拥有抗菌活性极强、抗菌谱极广、且对内酰胺酶非常稳定、毒性较 低等优点，基于这些难得的素质，如今其已经是临床治疗细菌混合性感染，尤其是重症及术 后细菌严重感染的一类甚为有效的抗菌药物，并在全球抗生素市场上已占据无法取代的重 要地位。
[0003] 1976年，美国的默克公司研究者从牲畜链霉菌发酵液中提取出硫霉素，这是历史 上第一个碳青霉烯类抗生素，并发现它对多种能使人类致病的细菌都有一定的拮抗作用。
[0004] 在当今已知的抗生素当中，碳青霉烯类抗生素是抗菌作用极强、抗菌谱极广的一 类抗菌药物。从已经上市的几种碳青霉烯类药物的临床应用来看，其所具有的良好的疗效 己得到社会及临床的肯定。但是该类药物进入我国时间不长，国内临床应用的基本上是进 口药物，主要原因是其母核难以合成。美罗培南是唯一在国内投入了生产的，并且有4家国 内药企已经通过国家药品监督管理局的审批，可以进行生产美罗培南的相关产品。如今此 类药物的市场增长得非常迅猛。其中国际上2009年碳青霉烯类抗生素的世界销售额约占 抗生素市场的10%份额，达到了 30亿美元。在国内2005~2008年碳青霉烯类抗生素市场 持续上升，其中2008年该类药物销售金额达22. 46亿元，而且还在继续增长中。近年来，随 着我国对抗生素不加限制地大量使用，使得致病菌耐药性不断增加，甚至发生多重耐药菌 的感染及完全耐药菌株的产生，对于临床抗感染治疗来说是一种严峻的考验。然而碳青霉 烯类抗生素在国内的临床治疗的使用时间并不长，还不足以显现明显的耐药性，加上此类 药物有对多种耐药菌都均有很高的活性且抗菌谱广，不良毒副反应少而轻等显著特点，使 其成为临床对抗耐药菌株有力的武器。
[0005] 随着我国抗生素工业的发展，且当下严重存在的临床耐药菌问题，碳青霉烯类抗 生素无疑是一种对于重症感染的治疗十分有效的药物。而合成该类抗生素的关键中间体母 核MPP的制备就显得尤其重要，其生产方法的优化改良将会产生巨大的社会经济效益。
[0006] 碳青霉烯类抗生素关键中间体母核ΜΡΡ。通过查阅相关文献资料，目前为止我们可 以将MPP的合成方法归纳成以下几种：
[0007] 1)以4-ΒΜΑ为反应原料合成，该合成路线主要是经过分子内Diekmann环合法合 成。合成步骤相对较多，且最终的收率也比较低，而且合成过程中使用到碘甲烷之类的有特 臭味并带有毒性的试剂，对环境污染较严重，因此不适合用于工业生产。
[0008] 2)以4-ΑΑ位反应原料合成该路线对温度的要求比较高，对反应设备的要求极高， 而且也使用到过柱的方法进行产物的柱层析分离，操作比较繁琐，因此此条路线不适合用 于工业生产。
【发明内容】
[0009] 本发明要解决的技术问题是提供一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法。
[0010] 本发明的技术方案是：一种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，包括以下步 骤：
[0011] 1)在氮气保护的反应容器中加入4-AA、锌粉、四氢呋喃，然后加热至60~70°C，搅 拌反应2~3,然后将化合物溴化物M2
溶解在四氢呋喃中，15min内逐滴加入 至反应容器中，回流反应30min，冷却，用二氯甲烷萃取，真空分馏得到粘稠油状物，即中间 体A ;
[0012] 2)将中间体A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降温至-10~-15°C，将二（三甲基硅 基）氨基钠15~20min内缓慢加入至THF溶液中，搅拌反应1~2h，用乙酸乙酯萃取，然后 真空分馏得到黄色粘稠油状物，即中间体B ;
[0013] 3)将中间体B溶解在THF中，然后向其中滴加二（三甲基硅基）氨基钠 lOmin，之 后，加入三甲基氯硅烷，控制反应温度-10~-15°C，搅拌反应5min，然后加入二苯氧基磷酰 氯，搅拌反应2min，然后升温至0°C，搅拌反应2h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后真空 分馏得到中间体C。
[0014] 4)将中间体C、甲醇、二氯甲烷加入至反应容器中，降温至0°C后，滴加15min的2N 盐酸溶液，然后逐渐升温至50°C，搅拌反应12h，然后冷却至室温，用水洗涤，分层分离，将 有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，真空分馏得到MPP。
[0015] 进一步，步骤1)中4-AA 5~10重量份、锌粉1~5重量份、四氢呋喃50~100 重量份、溴化物M2
5~10重量份。
[0016] 进一步，步骤2)中溴乙酸烯丙酯1~5重量份、THF30~50重量份、二（三甲基 硅基）氨基钠10~30重量份。
[0017] 进一步，步骤3)中THF 30~50重量份、二（三甲基硅基）氨基钠 30~50重量 份、三甲基氯硅烷1~5重量份、二苯氧基磷酰氯1~5重量份。
[0018] 进一步，步骤4)中甲醇100~150重量份、二氯甲烷50~100重量份、2N盐酸溶 液10~50重量份。
[0019] 本发明的合成路线是：
[0020]
[0021] 与现有技术相比，本发明重新设计了一条MPP的合成路线，提高了合成效率，并且 反应原料价格较低，反应条件不苛刻，相对降低了能耗和成本，同时，收率提高至62 %以上。
【具体实施方式】 [0022] 实施例1
[0023] -种碳青霉烯类抗生素母核MPP的合成方法，包括以下步骤：
[0024] 1)在氮气保护的反应容器中加入4-AA、锌粉、四氢呋喃，然后加热至70°C，搅拌反 应3,然后将化合物溶解在四氢呋喃中，15min内逐滴加入至反应容器中，回流反 应30min，冷却，用二氯甲烷萃取，真空分馏得到粘稠油状物，即中间体A ;
[0025] 2)将中间体A、溴乙酸烯丙酯溶解在THF中，降温至-10°C，将二（三甲基硅基）氨 基钠15min内缓慢加入至THF溶液中，搅拌反应lh，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得到黄 色粘稠油状物，即中间体B ;
[0026] 3)将中间体B溶解在THF中，然后向其中滴加二（三甲基硅基）氨基钠 lOmin，之 后，加入三甲基氯硅烷，控制反应温度-15°C，搅拌反应5min，然后加入二苯氧基磷酰氯，搅 拌反应2min，然后升温至0°C，搅拌反应2h，反应结束后，用乙酸乙酯萃取，然后真空分馏得 到中间体C。
[0027] 4)将中间体C、甲醇、二氯甲烷加入至反应容器中，降温至0°C，滴加15min的2N盐 酸溶液，然后逐渐升温至50°C，搅拌反应12h，然后冷却至室温，用水洗涤，分层分离，将有 机层用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸镁干燥，过滤，真空分馏得到MPP。
[0028] 进一步，步骤1)中4-AA 10重量份、锌粉5重量份、四氢呋喃50重量份、
5重量份。得到的中间体A13. 8重量份，收率为92%。
[0029] 进一步，步骤2)中溴乙酸烯丙酯5重量份、THF50重量份、二（三甲基硅基）氨基 钠30重量份。得到的中间体B38. 5重量份，收率为78. 9 %。
[0030] 进一步，步骤3)中THF 50重量份、二（三甲基硅基）氨基钠30重量份、三甲基氯 硅烷5重量份、二苯氧基磷酰氯1重量份。得到的中间体C42. 3重量份，收率为95. 1%