用于制备吲唑衍生物的中间体及其制备方法
【专利说明】用于制备吲唑衍生物的中间体及其制备方法 发明领域
[0001] 本发明涉及用于制备式I的化合物的新颖方法
[0002]
[0003] 所述化合物作为中间体在合成吲唑衍生物的新颖方法中的用途，以及由本文所描 述的方法制备的吲唑中间体和衍生物。
[0004] 现有技术描述
[0005] W0 2004/078116和W0 2007/089646中已经描述了吲唑衍生物。这些化合物对于 p38MAPK蛋白质激酶具有抑制活性，并因此可用于治疗激酶介导的疾病，包括增生性病症 (如骨髓增生异常综合症）、发炎性疾病、自体免疫性疾病、破坏性骨病、感染性疾病、病毒 性疾病、纤维化疾病以及神经退化性疾病。
[0006] 具体而言，1-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基）-3-(5-氟-2-(1-(2-羟 乙基）-lH-吲唑-5-基氧基）苯甲基）脲（下文中称为"化合物A"）是一种已知的有效 p38MAPK和Tie2蛋白质激酶抑制剂，并且可用于治疗哺乳动物的过度增生性疾病，特别 是癌症。例如，在最近公开的1期人体临床试验中，通过骨髓增生异常综合症（MDS)患者 的血液症状改善（嗜中性粒细胞、血小板和/或红细胞增加）所度量，化合物A展现出临 床活性。在此1期剂量递增/扩展研究（N= 45)中，化合物A作为单一药剂在患有国际 预后评分系统（InternationalPrognosticScoringSystem，IPSS)低危或中危-1 风险 MDS的患者以及用批准的疗法（包括低甲基化药剂和来那度胺（lenalidomide))治疗失败 的患者中展现出临床活性。在接受每日1200mg的最高剂量药物的患者中关于血液症状改 善（hematologicimprovement，HI)观察到38%的反应率（n= 16)。在这一剂量下，化合 物A在67%的反应者中展现出多向HI，使超过一种血细胞减少情况改善：嗜中性白血球减 少、血小板减少和/或贫血。所有患者中有30%展现出HI，并且大体上随着总每日剂量从 400mg增加到 1200mg而增加（参见例如，R.Komrokji等人，"Phase1Dose-Escalation/ ExpansionStudyofthep38/Tie2InhibitorARRY-614inPatientswithIPSSLow/ Int_lRiskMyelodysplasticSyndromes", 2011 年美国血液学会年会（2011Annual MeetingoftheAmericanSocietyofHematology)，2011 年 12 月 11 日；也见于：http: // www. arraybiopharma. com/documents/Publication)〇
[0007] 化合物A具有以下一般结构：
[0008]
[0009] 化合物A及其制备方法公开于PCT公布号WO 2007/089646中。其中描述的制造 方法尽管是适合的，但被认为不利于工业生产。
[0010] 化合物A合成中的一个关键步骤是脲键的形成。例如，如W0 2007/089646中所报 导，化合物A可以通过使式I的关键中间体
[0011]
[0012] 与式II的化合物反应来制备：
[0013]
[0014] 其中Z表示离去基团。
[0015] W0 2007/089646中所报导的制备中间体I的方法涉及一种包括七个步骤的方法， 如方案1中所示。
[0016] CN 105073739 A 沉 P月十> 3/29 页
[0017] 方案1中所示的路径不仅步骤数量较多，而且还包括许多在以制造规模进行时会 带来危险的化学转化，和/或制造出最终活性药物成分（API)中不可接受的含量的副产物。 例如，方案1中所示的方法包括了使用亚硝酸异戊酯将中间体65转化成中间体76,这一转 化的进行会经历有可能爆炸并且有毒的亚硝基中间体。方案1中所示方法的另一个缺点是 在化合物66烷基化得到化合物77的过程中形成了N2取代的吲唑副产物（未示出），该化 合物也是大规模生产所不希望的。
[0018] 方案1中所示的方法的又一个缺点是在由中间体77制备中间体78A的还原步骤 中使用了硼氢化钠，这需要额外的纯化步骤来去除硼残余物，而这是大规模生产所不希望 的。
[0019] 由于化合物A具有高效力，尤其是作为p38/Tie2抑制剂的高效力，使得需要改进 的制造这一化合物的方法。具体而言，需要提供满足以下一个或多个标准的方法：当与已知 方法相比较时，可放大、更安全；更简单；更高产率以及更经济。
[0020] 发明概述
[0021] 本发明涉及用于制备化合物A并且适于小规模或大规模制造的改进的方法、可用 于制备化合物A的新颖中间体以及用于制备所述中间体的新颖方法。
[0022] 在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备式I的中间体的改进方法
[0023]
[0024] 所述中间体可用于制备化合物A。
[0025] 本文提供的用于制备式I的中间体的方法相对于W0 2007/089646中所报导的方 法至少具有以下优点：
[0026] (1)本文提供的方法以更少的步骤提供中间体I，因此降低了劳力和试剂成本，减 少了废物量并且增加了生产量；
[0027] (2)本文提供的用于制备中间体I的方法避免了有毒并且有可能爆炸的亚硝基中 间体的形成；以及
[0028] (3)在本文提供的用于制备中间体I的方法中产生更少的不想要的副产物，由此 减少了所需纯化步骤的数量。
[0029] 因此，本文提供的用于制备中间体I的方法比已知合成路径更高效并且更适于大 规模制造。
[0030] 本文还提供了一种由本文所描述的方法制备的式I的中间体。
[0031 ] 本文还提供了用于合成化合物A的新颖方法。
[0032] 本文还提供了由本文所描述的方法制备的化合物A。
[0033] 发明详述
[0034] 术语"约"在本文中用于指近似地、在……左右、粗略地或大约。当术语"约"结合 数字范围使用时，其通过扩展所陈述的数值的上下边界来调整该范围。一般来说，术语"约" 在本文中用于调整所述值上下变化20%的数值。
[0035] 如本文中所使用，关于变量的数字范围的陈述拟表示，本发明可以用等于该范围 内的任何值的变量实施。因此，对于本身不连续的变量来说，该变量可以等于数字范围的任 一整数值，包括该范围的终点在内。同样，对于本身连续的变量来说，该变量可以等于数字 范围的任一实数值，包括该范围的终点在内。例如，被描述为具有介于〇与2之间的值的变 量可以是0、1或2 (对于本身不连续的变量），并且可以是0. 0、0. 1、0. 01、0. 001或任何其它 实数值（对于本身连续的变量）。
[0036] 如本文中所使用，术语"a% "或"面积％ "是指HPLC色谱图中一个或多个峰的面 积与HPLC色谱图中所有峰的总面积的比较，以总面积的百分比表示。
[0037] 在一个实施方案中，本文提供了一种用于制备式I的化合物的方法
[0038]
[0039] 所述方法包括：
[0040] (a)使式⑵的化合物 [0041 ]
[0042]其中X是Br或I;与2-肼基乙醇在碱和过渡金属催化剂存在下反应，得到式（3) 的化合物
[004：
[0044] (b)将化合物（3)的腈基还原，得到所述式I的化合物。
[0045] 在步骤（a)的一个实施方案中，使用了略微过量的2-肼基乙醇。例如，在一个实 施方案中，使用了约1. 05至约1. 2当量的2-肼基乙醇。在一个实施方案中，使用了约1. 2 当量的2-肼基乙醇。
[0046] 步骤（a)是在适合碱存在下进行的。适合碱的实例有碱金属碳酸盐、磷酸盐、氢化 物、醇盐、碳酸氢盐或氢氧化物。实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、氢化钠、氢化钾、 叔丁醇钾、碳酸氢钠以及氢氧化钠。在一个实施方案中，步骤（a)中使用的碱是碱金属碳酸 盐或碱金属磷酸盐。在一个实施方案中，步骤（a)使用的碱是碳酸钾。在一个实施方案中， 步骤（a)利用了约1. 0至约3. 0当量的适合碱。在一个实施方案中，步骤（a)利用了约两 当量的碱。
[0047] 步骤（a)可以在任何适合溶剂或溶剂系统中进行。适合步骤（a)的溶剂包括极性 溶剂、非质子溶剂以及极性、非质子溶剂。
[0048] 在一个实施方案中，溶剂是极性溶剂。实例包括DMF、二甲基乙酰胺（DMA)、 2, 3, 4, 5-四氢噻吩-1，1-二氧化物（噻吩烷（Sulfolane))、N-甲基吡咯烷酮（NMP)、THF、 乙二醇二甲基醚（DME)、DMS0、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇以及2-甲氧 基乙醚。
[0049] 在一个实施方案中，溶剂是非质子溶剂。实例包括乙腈、甲苯、DMF、DMA、噻吩烷、 NMP、二甘醇二甲醚、THF以及DMS0。
[0050] 在一个实施方案中，溶剂是极性、非质子溶剂。实例包括DMF、DMA、噻吩烷、NMP、乙 腈、二甘醇二甲醚、DMS0以及THF。
[0051] 在一个实施方案中，步骤（a)中使用的溶剂是DMS0、NMP、DMA或DMF。
[0052] 在一个实施方案中，步骤（a)是在高温下，例如在介于约80°C至约140°C之间进行 的。在一个实施方案中，反应是在约l〇〇°C至约120°C的温度下进行的。
[0053] 步骤（a)是在适合过渡金属催化剂存在下进行的。在一个实施方案中，使用了约 〇. 05到1当量的过渡金属催化剂。在一个实施方案中，使用了约0. 20至0. 25当量的过渡 金属催化剂。
[0054] -般来说，催化剂可以由任何过渡金属，例如选自周期表第3-12族之一或选自镧 系金属的金属制备。在一个实施方案中，过渡金属是来自周期表第5-12族。在一个实施方 案中，过渡金属是来自周期表第7-11族。在一个实施方案中，过渡金属催化剂是由选自铜、 铂、钯、铁、镍、钌或铑的金属制备。
[0055] 在一个实施方案中，过渡金属催化剂是适合的铜催化剂，S卩，适合的铜（I)和/或 铜（II)催化剂。实例包括CuC03 ?Cu(0H)2、Cul、CuO、CuBr2、CuC03、CuCl以及Cu20。在一 个实施方案中，步骤（a)利用了介于约0.005与约0.20至0.25当量之间的量的铜催化剂。 在步骤（a)的一个实施方案中，铜催化剂是CuC03 ?Cu(0H)2。
[0056] 在一个实施方案中，当过渡金属催化剂是铜催化剂时，步骤（a)可以在铜催化剂 和二胺配位体同时存在下进行。适合二胺配位体的实例包括反-1，2-双（甲基氨基）环己 烷和N，N' -二甲基亚乙基-二胺。在一个实施方案中，步骤（a)是在Cul作为催化剂并且 反-1，2_双（甲基氨基）环己烷作为配位体存在下进行的。在一个实施方案中，步骤（a) 是在Cul或CuO作为催化剂并且N，N' -二甲基亚乙基-二胺作为配位体存在下进行的。
[0057] 在一个实施方案中，过渡金属催化剂是适合的可溶性钯催化剂。实例包括三（二 亚苄基丙酮）二钯[Pd2(dba)3]、双（二亚苄基丙酮）钯[Pd(dba)2]、乙酸钯以及PdCl2。
[0058] 在某些实施方案中，钯过渡金属催化剂包括一种或更多种膦或氨基膦配位体。膦 配位体可以是单齿膦配位体，如三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三 环己基膦、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三丙酯、亚磷酸三异丙酯、亚磷酸三丁酯或 亚磷酸三环己酯；或双齿膦配位体，如2,2'-双（二苯基膦基）-1，1'-联萘出0^朽、1，2-双 (二甲基膦基）乙烷、1，2-双（二乙基膦基）乙烷、1，2_