稳定的s-腺苷-l-蛋氨酸的吲哚-3-丙酸盐的制作方法
【专利说明】稳定的S-腺苷-L-蛋氨酸的吲哚-3-丙酸盐 发明领域
[0001] 本发明涉及稳定的S-腺苷-L-蛋氨酸的吲哚-3-丙酸盐或其药物可接受盐的吲 哚-3-丙酸盐；制备所述吲哚-3-丙酸盐的方法，包含所述吲哚-3-丙酸盐的药物组合物， 以及它们的治疗用途。这些吲哚-3-丙酸盐在治疗哺乳动物的与衰老和其它疾病状态相关 的各种疾病状态方面具有强效的活性。
[0002] 发明背景
[0003]S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe)
[0004] S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe)是存在于所有生命有机体中的天然存在的物质，并且 具有许多非常重要的生物功能。SAMe以两种重要的非对映异构体形式存在，S卩（S，S)S-腺 苷-L-蛋氨酸和（R，S)S-腺苷-L-蛋氨酸。在这些功能中具有如下功能：转甲基反应中的 甲基供体（在这类反应中SAMe是唯一的甲基供体，所述反应包括DNA、蛋白质、激素、儿茶酚 和吲哚胺的甲基化反应以及磷脂酰乙醇胺甲基化为磷脂酰胆碱）；裂解酶的底物，该裂解 酶将SAMe转变为甲硫腺苷和高丝氨酸分子；tRNA的氨基丁酸链的供体；以及在生物素的生 物合成中的氨基酸链供体。脱羧基后，SAMe也是神经调节多胺类一一亚精胺与精胺的生物 合成中的氨丙基供体（Zappia等人，（1979)/'BiomedicalandPharmacologicalrolesof AdenosylmethionineandtheCentralNervousSystem(腺苷蛋氨酸和中枢神经系统的生 物医学和药理学作用）"，第 1 页，PergamonPress.NY)。SAMe在肝病（FriedelH，Goa,K. L?和BenfieldP. (1989)，''S-Adenosyl-l_methionine:areviewofitspharmacological propertiesandtherapeuticpotentialinliverdysfunctionandaffective disordersinrelationtoitsphysiologicalroleincellmetaboIism(S-S 氨酸：与它在细胞代谢中的生理学作用相关的它在肝功能紊乱和情感障碍中的药理学性质 和治疗潜力的综述）"，Drugs, 38, 389-416)、关节炎（DiPadovaC，（1987)，"SAMeinthe treatmentofosteoarthritis:reviewoftheclinicalstudies(SAMe在骨关节炎的 治疗中：临床研究的综述）"，AmJ.Med. 83,（增刊5),6-65)和抑郁症（Kagan，B，Sultzer D.L.,RosenlichtN和GernerR. (1990)，"OralS-adenosylmethionineindepression:a randomized,double-blind,placebo-controlledtrial(在抑郁症中口服S-腺苷蛋氨 酸：随机、双盲、安慰剂对照试验）"，Am.J.Psychiatry147, 591-595)的治疗方面已经临 床应用了二十多年。阿尔茨海默氏病患者具有降低的SAMe的脑脊液水平（Bottiglieri 等人（1990),"CerebrospinalfluidSAMeindepressionanddementia:effectsof treatmentwithparenteralandoralS-adenosyl-l-methionine(在抑有P症和痴呆中的 脑脊液SAMe:使用肠胃外给药的和口服的S-腺苷-1-蛋氨酸的治疗作用）"，J.Neurol. Neurosurg.Psychiatry53, 1096-1098) 在初步研究中，SAMe在患有阿尔茨海默氏病的 患者中能够产生认知改善（Bottiglieri等人（1994)，"Theclinicalpotentialofad metionine(S-adenosy1-1-methionineinneurologicaldisorders(腺苷蛋氨酉爱（S_ 腺 苷-I-蛋氨酸）在神经学病症中的临床潜力）"，Drugs48, 137-152)。
[0005] 在患有阿尔茨海默氏病的患者中SAMe的脑水平也严重地降低（Morrison等 人，（1996)，"BrainS-adenosylmethioninelevelsareseverelydecreasedin Alzheimer'sdisease(在阿尔茨海默氏病中脑S-腺苷蛋氨酸水平严重地降低）"，Journal ofNeurochemistry, 67, 1328-1331。患有帕金森氏病的患者也显示出明显降低的SAMe 的血液水平（Cheng等人，（1997),"LevelsofL-methionineS-adenosyltransferase activityinerythrocytesandconcentrationsofS-adenosylmethionineand S-adenosylhomocysteineinwholebloodofpatientswithParkinson'sdisease(红 细胞中L-蛋氨酸S-腺苷转移酶活性的水平和在患有帕金森氏病的患者的全血中的S-腺 苷蛋氨酸和S-腺苷高半胱氨酸的浓度）"，ExperimentalNeurology145,580-585)。 向患有肝病和未患有肝病的患者口服给予SAMe都导致肝脏中谷胱甘肽水平的增加 (VendemialeG等人，"EffectoforalSAMeonhepaticglutathioneinpatients withliverdisease(口服SAMe对患有肝病的患者中的肝谷胱甘肽的作用）"，ScandJ Gastroenterol1989 ;24:407_15。
[0006] 向患有肝内胆汁淤积的患者口服给予SAMe使得瘙痒症以及胆汁淤积的 生化指标都有所改善（Giudici等人，"Theuseofadmetionine(SAMe)inthe treatmentofcholestaticliverdisorders(使用腺苷蛋氨酸（SAMe)治疗胆汁 齡积性肝病）"，Meta-analysisofclinicaltrials,Mato等人编辑，Methionine MetaboIism:MolecularMechanismandClinicalImplications(蛋氨酉爱代谢：分 子机制和临床意义）.MadrichCSICPress;1992pp67-79)。在短期试验后，向患有原 发性纤维肌痛的患者口服给予SAMe导致明显的改善（Tavoni等人，"Evaluationof S-adenosylmethionineinPrimaryFibromyalgia(S-腺苷蛋氨酸在原发性纤维肌痛中的 评价）"，TheAmericanJournalofMedicine,Vol83(增刊 5A)，pp107-110,1987)。Lee HongKyu在PCT公开的专利申请W002/092105 (2002年11月21日）中公开了SAMe能够用 于治疗糖尿病和胰岛素抵抗。
[0007] 最近发表的标题为"用于治疗抑郁症、骨关节炎和肝病的SAMe"的证据报告提供了 SAMe的安全性和临床有效性数据（证据报告编号64,美国卫生和人类服务部，公共卫生署， 保健研究与质量局，2002年10月）。
[0008]由于其在基本代谢过程中的重要功能，SAMe在很多明显不相关的领域中都有临 床应用。其最引人注目的临床应用之一是治疗酒精性肝硬化，迄今为止，酒精性肝硬化在 医学上仍是无法治愈的。已经证实了与安慰剂治疗组相比，在酒精性肝硬化中口服SAMe 能使总死亡率和/或病情发展为肝移植的几率降低29%vs12% (Mato等人，（1999)， "S-adenosylmethionineinalcohollivercirrhosis:arandomized,placebo-control led,doubleblind,multi-centerclinicaltrial(酒精性肝硬化中的S-腺苷蛋氨酸：随 机、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验）"，JournalofHepatology, 30, 1081-1089)。SAMe 的广泛临床应用已经证实了它的有效性以及它在多种不同的临床疾病状态中不存在毒性。
[0009] 就SAMe在环境温度下的稳定性而言，它存在某些难题，这导致该分子降解成不期 望的降解产物，如甲硫腺苷。另外，多数的用来稳定SAMe的盐为基于硫的，并且这些基于硫 的盐是胃肠道不适的最有可能的原因，而胃肠道不适是患者报告的作为停止治疗的原因。
[0010] SAMe已成为众多专利的主题，这些专利涉及获得稳定的SAMe盐以及涉及提供 可以在工业规模上实施的制备方法。有很多专利公开了SAMe的盐但是未公开SAMe的吲 哚-3-丙酸（IPA)盐。第3, 893, 999号美国专利公开了用三-对-甲苯磺酸盐制备的新 的SAMe盐，但是没有公开使用吲哚3-丙酸形成稳定的SAMe或其药物可接受盐的盐。第 3, 954, 726号美国专利公开了SAMe的复盐，但是没有公开使用吲哚3-丙酸形成稳定的 SAMe或其药物可接受盐的盐。第4, 028, 183号美国专利尤其公开了对甲苯磺酸盐作为稳 定SAMe分子的手段，但并未公开使用吲哚-3-丙酸形成稳定的SAMe或其药物可接受盐的 盐。第4, 057, 686号美国专利公开了稳定的SAMe的盐，但并未公开使用吲哚-3-丙酸形成 稳定的SAMe或其药物可接受盐的盐。第4, 465, 672号美国专利公开了新的SAMe盐但并未 公开使用吲哚-3-丙酸形成稳定的SAMe或其药物可接受盐的盐。第4, 543, 408号美国专 利公开了新的SAMe盐但并未公开使用吲哚-3-丙酸形成稳定的SAMe或其药物可接受盐的 盐。第4, 558, 122号美国专利公开了新的SAMe盐，但并未公开使用吲哚-3-丙酸形成稳定 的SAMe或其药物可接受盐的盐。第4, 990, 606号美国专利公开了新的SAMe的盐但并未公 开使用吲哚-3-丙酸形成稳定的SAMe的盐。
[0011] 此外，第5, 102,791号美国专利公开了SAMe的1，4_ 丁烷二磺酸盐但并未使用吲 哚-3-丙酸形成稳定的SAMe或其药物可接受盐的盐。第5, 114, 931号美国专利公开了可 注射的SAMe盐但并未公开使用吲哚-3-丙酸形成稳定的SAMe或其药物可接受盐的盐。第 5, 128, 249号美国专利公开了新的SAMe盐但并未公开使用吲哚-3-丙酸形成稳定的SAMe 的盐。第3, 707, 536号美国专利公开了新的SAMe硫酸氢盐但并未使用吲哚-3-丙酸形成稳 定的SAMe或其药物可接受盐的盐。第4, 109, 079号美国专利公开了新的稳定的SAMe盐但 并未公开使用吲哚-3-丙酸形成稳定的SAMe或其药物可接受盐的盐。第4, 242, 505号美国 专利公开了新的稳定的SAMe的盐但并未公开使用吲哚-3-丙酸形成稳定的SAMe的盐。第 4, 369, 177号美国专利公开了SAMe和使用二价或三价金属的盐的SAMe盐的稳定组合物，但 并未公开使用吲哚-3-丙酸盐形成稳定的SAMe或其药物可接受盐的