一种3-烷氧基苯甲醇的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药中间体的制备方法，具体是涉及一种3-烷氧基苯甲醇的制备方法。
【背景技术】
[0002]3-烷氧基苯甲醇为一类重要的医药中间体，其中3-甲氧基苯甲醇主要用于沙格雷酯合成，其本身为一种利尿剂，可用于治疗青光眼、轻度心脏性水肿等。
[0003]目前合成3-甲氧基苯甲醇主要方法有:1、以3-甲氧基苯甲醛为原料经加氢得3-甲氧基苯甲醇(Miyada, Takuma, et al.0rganometallies, 33(23)，6760-6770;2014)或采用还原剂如硼氢化钠还原得3-甲氧基苯甲醇(Zeynizadeh, Behzad, et al.0rganic Chemistry: An Indian Journal, 9(12)， 469-479; 2013)。 2、以 3-甲氧基-4-轻基苯甲醛经脱轻基还原得3-甲氧基苯甲醇(Assuncao, Joao carlos C.et al.Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 52-53，194-198; 2008)。3、以苯甲醚为原料经取代反应制备3-甲氧基苯甲醇(Flemming, Jonathan P.et al.0rganic &B1molecular Chemistry, 6(7)，1215-1221; 2008)。4、以 3-甲氧基苯甲酸酯类经过还原得 3-甲氧基苯甲醇(Bianco A.et al.Synthetic Communicat1ns, 18(15)，1765-71;1988)
上述方法中，前两种存在原料价格较高且不易得的缺点。第三种方法需使用极低温且存在部分试剂昂贵的缺点，不利于工业化。第四种方法需使用较多的还原剂，较不经济。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种3-烷氧基苯甲醇的制备方法，该方法合成简便，环境友好，经济性较高。
[0005]—种3-烷氧基苯甲醇的制备方法，通过以下反应实现:
上述结构式中R为甲基或乙基；
具体步骤为:
A、将3-溴苯烷基醚溶解到溶剂中，得到3-溴苯烷基醚溶液备用；在反应容器中加入镁、溶剂和引发剂，然后加入上述3-溴苯烷基醚溶液总质量的0.01-0.05，加热待引发成功后再滴加剩余的3-溴苯烷基醚溶液，滴加完毕后保温至完全反应，得到格氏试剂:(3-烷氧基)苯基溴化镁；
B、将多聚甲醛在50-85°C下加到上述格氏试剂中，生成取代产物；
C、最后将上述取代产物进行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醇。
[0006]步骤A中所述的加热为加热至50_90°C，保温温度为50_90°C。
[0007]步骤A中所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、苯甲醚中的一种或几种。
[0008]步骤A中所述的溶剂为四氢呋喃和甲苯。
[0009]步骤A中所述的引发剂为碘、二溴乙烷或活性镁，优选碘。
[0010]步骤A中所述的3-溴苯烷基醚与镁的摩尔比为1:1.05-1.3，优选为1:1.08-1.2。
[0011]步骤B中的反应温度为60-75°C。
[0012]步骤B中所述的多聚甲醛(以甲醛计)与3-溴苯烷基醚的摩尔比为0.95-1.2:1，优选为 1.05-1.1:1。
[0013]步骤C中所述的酸性水解所需的pH值为1-3，优选pH值为2。
[0014]步骤C中所述的酸性水解所用的酸为醋酸、硫酸或盐酸，优选为30%浓度的盐酸。
[0015]步骤C中所述的酸性水解的温度为10-40°C，优选为20_30°C。
[0016]本发明以3-溴苯烷基醚为原料经格氏反应，取代反应，再进行水解处理得到3-烷氧基苯甲醇。
[0017]本发明具有如下优点:
(1)本发明采用的原料价格较低，制备方法反应条件温和，三步反应只需要最后一次后处理，操作时间短；
(2)本发明得到的3-烷氧基苯甲醇的纯度高，完全符合作为药物中间体使用的要求。
【具体实施方式】
[0018]下面进一步说明本发明的实施例。
[0019]实施例1
3-甲氧基苯甲醇的制备:
在500mL四口瓶内加入13.4g (0.55mol)镁肩，15g四氢呋喃，I粒碘，加入由93.5g(0.5mol)间溴苯甲醚，250g四氢呋喃配制成的溶液1g左右，加热引发，当观察碘的颜色褪去有气泡产生时为引发成功，待引发成功后滴加上述溶液，控制温度60-65°C，2小时左右滴加完毕后于60-65°C保温2小时，气相分析反应完全；
然后加16.5g (0.55mol以甲醛计)多聚甲醛，控制温度60_70°C，加完后在此温度下搅拌I小时，气相分析反应完毕；
将反应液倒入100mL烧杯中，加入200mL冰水，滴加30%盐酸至pH值至2左右，控制温度10-30°C，加完盐酸后搅拌I小时，静止分层，水层以10g甲苯萃取一次，合并有机层，减压回收溶剂，再将产物进行精馏，得到3-甲氧基苯甲醇51.2g，含量99.1%，收率73.7%。
[0020]实施例2
3-甲氧基苯甲醇的制备:
将实施例1中镁肩投料量改为14.6g (0.6mol)，其余同实施例1，最后反应得到3-甲氧基苯甲醇51.5g,，含量99.4%，收率74.6%。
[0021]实施例3
3-甲氧基苯甲醇的制备:
在500mL四口瓶内加入13.4g (0.55mol)镁肩，15g四氢呋喃，I粒碘，加入由93.5g(0.5mol)间溴苯甲醚，80g四氢呋喃，220g甲苯配制成的溶液1g左右，加热引发，当观察碘的颜色褪去有气泡产生时为引发成功，待引发成功后滴加上述溶液，控制温度70-85°C，3小时左右滴加完毕后于80-85°C保温2小时，气相分析反应完全；
然后加15g (0.50mol以甲醛计)多聚甲醛，控制温度60_75°C，加完后在此温度下搅拌I小时，气相分析反应完毕；
再将反应液倒入100mL烧杯中，加入200mL冰水，滴加30%盐酸至pH值至2左右，控制温度20-30°C，加完盐酸后搅拌I小时，静止分层，水层以10g甲苯萃取一次，合并有机层，减压回收溶剂，再将产物进行精馏，得到3-甲氧基苯甲醇51.2g，含量99.4%，收率76.1%。
[0022]实施例4
3-甲氧基苯甲醇的制备:
将实施例3中的镁肩投料量改为14.6g(0.6mol)，其余同实施例3，最后反应得到3-甲氧基苯甲醇52.4g，含量99.4%，收率76.7%。
[0023]实施例5
3-甲氧基苯甲醇的制备:
将实施例3中的多聚甲醛的投料量改为16.5g (0.55mol以甲醛计)，其余同实施例3，最后反应得到3-甲氧基苯甲醇51.9g，含量99.3%，收率75.7%。
[0024]实施例6
3-甲氧基苯甲醇的制备:
将实施例3中的多聚甲醛的加料温度改为75-85°C，其余同实施例3，最后反应得到3-甲氧基苯甲醇47.2g,，含量99.4%，收率68.7%
实施例7
3-乙氧基苯甲醇的制备:
在500mL四口瓶内加入13.4g (0.55mol)镁肩，15g四氢呋喃，I粒碘，加入由100.5g(0.5mol)间溴苯乙醚，250g四氢呋喃配制成的溶液1g左右，加热引发，当观察碘的颜色褪去有气泡产生时为引发成功，待引发成功后滴加上述溶液，控制温度60-65°C，2小时左右滴加完毕后于60-65°C保温2小时，气相分析反应完全；
然后加16.3g多聚甲醛(0.54mol以甲醛计)，控制温度60_70°C，滴加完毕后在此温度下搅拌I小时，气相分析反应完毕；
再将反应液倒入100mL烧杯中，加入200mL冰水，滴加30%盐酸至pH值至2左右，控制温度10-30°C，加完盐酸后搅拌I小时，静止分层，水层以10g甲苯萃取一次，合并有机层，减压回收溶剂，再将产物进行精馏，得到3-乙氧基苯甲醇57.2g，含量99.3%，收率75.1%。
[0025]以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都涵盖在本发明范围内。
【主权项】
1.一种3-烷氧基苯甲醇的制备方法，其特征在于:具体步骤为: A、将3-溴苯烷基醚溶解到溶剂中，得到3-溴苯烷基醚溶液备用；在反应容器中加入镁、溶剂和引发剂，然后加入上述3-溴苯烷基醚溶液总质量的0.01-0.05，加热待引发成功后再滴加剩余的3-溴苯烷基醚溶液，滴加完毕后保温至完全反应，得到格氏试剂:(3-烷氧基)苯基溴化镁； B、将多聚甲醛在50-85°C下加到上述格氏试剂中，生成取代产物； C、最后将上述取代产物进行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醇； 所述的3-烷氧基苯甲醇的结构式为:其中R为甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤A中所述的加热为加热至50-90 0C，保温温度为 50-90 °C。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤A中所述的溶剂为乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、苯甲醚中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于:步骤A中所述的溶剂为四氢呋喃和甲苯。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤A中所述的引发剂为碘、二溴乙烷或活性镁。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤A中所述的3-溴苯烷基醚与镁的摩尔比为1:1.05-1.3。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤B中的反应温度为60-75°C。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤B中所述的以甲醛计的多聚甲醛与3-溴苯烷基醚的摩尔比为0.95-1.2:1。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:步骤C中所述的酸性水解所需的pH值为1-3，酸性水解所用的酸为醋酸、硫酸或盐酸。10.根据权利要求1所述的3-烷氧基苯甲醇的制备方法，其特征在于:步骤C中所述的酸性水解的温度为10-40 °C。
【专利摘要】本发明公开了一种3-烷氧基苯甲醇的制备方法，包括：（1）将3-溴苯烷基醚溶于溶剂中，在引发剂作用下与镁生成格氏试剂：（3-烷氧基）苯基溴化镁；（2）将多聚甲醛在50-85℃下加到上述格氏试剂中，生成取代产物；（3）最后将上述取代产物进行酸性水解，即得3-烷氧基苯甲醇。本发明采用的原料价格较低，制备方法反应条件温和，三步反应只需要最后一次后处理，操作时间短；本发明得到的3-烷氧基苯甲醇的纯度高，完全符合作为药物中间体使用的要求。
【IPC分类】C07C43/23, C07F3/02, C07C41/01
【公开号】CN105085194
【申请号】CN201510537759
【发明人】徐步斌, 方贵
【申请人】江西力田维康科技有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月28日