类查尔酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

文档序号:9365383阅读:919来源:国知局
类查尔酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及类查尔酮衍生物,其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作 为治疗剂,特别是作为抗肿瘤剂的用途。
【背景技术】
[0002] 从天然产物中寻找和开发新药或先导化合物是新药创制的有效途径,已获准的小 分子药物中约有60 %的抗肿瘤和抗病毒药物分子来源于天然产物,抗感染药物的比例更是 高达75 %。包括我国在内的很多亚洲国家如日本、韩国、印度都广泛使用植物药,德国也是 植物药使用大国。据WHO统计(2008年),全球植物药市场规模接近400亿美元。
[0003] 植物的有效成分结构多样,如临床上使用的来源于天然产物的抗肿瘤药物就可分 为生物碱:长春碱类、三尖杉酯类、喜树碱类;二萜类化合物:紫杉醇、冬凌草甲素;木脂素: 鬼臼毒素;大环类化合物:美登木素等。
[0005] 黄酮类化合物在植物界中分布广泛是极为重要的多酚类天然产物,近年来,黄 酮类化合物由于其种类繁多,具有广泛的生物活性而成为新药研究热点。查尔酮类化合 物是黄酮类化合物生物合成过程中的重要底物,在植物中可通过查尔酮异构化酶的作 用转化为黄酮类化合物。如今,已有多种查尔酮类药物用于临床,如利胆药美托查尔酮 (Metochalcone),胃溃疡治疗药索法酮(Sofalcone) ;SD_400的磷酸盐化合物已进入临床 前评估阶段;另有很多查尔酮化合物在成药开发阶段,如xanthohumol,desmosdumotin C, curcumin 等。
[0006]
[0007] 毛叶假鹰爪素C(Desmosdumotin C)是本发明人从中国民间药用植物毛叶假鹰爪 根中提取、分离、纯化得到的一种具有抗肿瘤活性的天然化合物。该化合物已获得中国发明 专利,专利号为ZL01126471. 3。
[0008]
[0009] 该化合物的化学名称为2_(1' -羟基苯丙烯叉基)-5_甲氧基_4,6,6_三甲 基-1,3-环己烯(4,5)二酮{2_[(1,-hydroxy-2,-ene_3,-phenyl)propenylene]-5_eth oxy-,6, 6-trimethyl-l, 3-cyclohexene (4, 5)-diketone}。经体外抗癌活性试验,该化合物 对多种肿瘤细胞具有明显的抑制作用。其抑制之强度分别为:骨癌细胞HOS(bone cancer cell) :ED5(j〈2. 5 u g/ml,乳腺癌细胞 MCF-7 (breast cancer cell) :ED5(j〈3. 8 u g/ml,卵巢 癌细胞 IA9 (ovarian cancer cell) :ED5Q〈4. 0 u g/ml。同时对鼻咽癌细胞 KB (epidermoid carcinoma of the nasopharynx) :ED5Q〈6. 5 u g/ml,而对 KB-VIN(MDR)即对长春新喊 (vincristine)有抗药性之鼻咽癌细胞亦显示有更好的抑制作用,其强度为:ED M〈5. 6 iig/ ml 〇

【发明内容】

[0010] 本发明的目的在于以新骨架化合物毛叶假鹰爪素C作为先导化合物,对其进行结 构修饰与改造,制备其一系列衍生物。并通过对其结构与活性的研究,寻找出活性作用基 团,开发一系列高效抗肿瘤活性的新化合物。进而开发出抗肿瘤的新型药物。
[0011] 为了完成本发明的目的,第一方面,本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其 互变异构体、药学上可接受的盐:
[0012]
[0013] 其中
[0014] B环选自苯基、呋喃基、吡啶基或萘基;
[0015] R1、R2、R3、尺4各自独立地为C26烷基,优选乙基或丙基;
[0016] R5、R6各自独立地选自氢原子、卤素、硝基、羟基、C1 6烷基、卤代C1 6烷基、C1 6烷氧
[0017] R7、R8各自独立地选自氢原子和C1 6烷基;
[0018] R9选自C1 6烷基、苯基、-C(O)O-C1 6烷基;
[0019] m为0、1或2,优选0或1 ;且
[0020] n为1、2或3,优选1或2。
[0021] 在本发明一个优选的实施方案中,一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、 药学上可接受的盐,其中Ri、R2和R3三者相同,为乙基或丙基。
[0022] 在本发明另一个优选的实施方案中,一种通式(I)所示的化合物或其互变异构 体、药学上可接受的盐,其中R4为丙基。
[0023] 在本发明另一个优选的实施方案中,一种通式(I)所示的化合物或其互变异构 体、药学上可接受的盐,其中R5为氢原子,且R6选自氢、卤素、硝基、羟基、C16烷基、卤代C16
R5为C16烷氧基,R5选自羟基、C16烷氧基。
[0024] 在本发明另一个优选的实施方案中,一种通式(I)所示的化合物或其互变异构 体、药学上可接受的盐,其中R5为氢原子,且R6选自氢、卤素、硝基、羟基、异丙基、三氟甲基、
素或三氟甲基;或者R5为甲氧基,且R6选自羟基或甲氧基。
[0025] 在本发明另一个优选的实施方案中,一种通式(I)所示的化合物或其互变异构 体、药学上可接受的盐,其中R7为甲基,R8选自氢原子或甲基,且R9选自甲基、苯基和-C(0) 0-甲基。
[0026] 本发明典型的化合物包括,但不限于:






[0034] 第二方面,本发明提供一种制备通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上 可接受的盐的方法,该方法包括:
[0036] 通式(IA)化合物和1. 3倍量的通式(IB)化合物,在碱性条件下进行反应,得到通 式(I)化合物,其中提供碱性条件的试剂选自KOH、NaOH或哌啶;B环、RfR6、n的定义如通 式⑴中所述。
[0037] 借助于本领域技术人员熟知的方法,如通过加入pH调节剂(如盐酸)、萃取、蒸发 溶剂,从反应介质中通过分离可以回收获得的通式(I)化合物。
[0038] 如果有必要,通过本领域技术人员熟知的方法,如通过蒸馏、通过硅胶柱色谱法或 者通过高效液相色谱法(HPLC)也可以纯化化合物。
[0039] 第三方面,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物含有治疗有效剂量的通 式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐,以及药学上可接受的赋形剂。
[0040] 第四方面,本发明涉及通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的 盐或者包含其的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途,其中所述的肿瘤选自白血病、宫 颈癌、肾癌、肺癌、乳腺癌和肝癌。
[0041] 本发明还涉及一种治疗肿瘤的方法,其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I) 所示的化合物或其互变异构体、药学上可接受的盐或者包含其的药物组合物,其中所述的 肿瘤为白血病或宫颈癌。
[0042] 本发明进一步涉及用作抗肿瘤药物的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、药 学上可接受的盐或者包含其的药物组合物,其中所述的肿瘤为白血病或宫颈癌。
[0043] 根据本发明的化合物可以被口服施用、舌下施用、肠胃外施用、皮下施用、肌内施 用、静脉内施用、经皮施用、局部施用或直肠施用。
[0044] 在本发明的药用化合物中,对于口服施用、舌下施用、肠胃外施用、皮下施用、肌内 施用、静脉内施用、经皮施用、局部施用或直肠施用而言,活性成分可以与常规的药用载体 混合在一起,以施用单位的形式施用于动物或人类。适合的施用单位形式包含口服形式如 片剂、凝胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和口服的溶液剂或混悬剂,舌下或口腔施用形式,肠胃外、 皮下、肌内、静脉内、鼻内或眼内施用形式和直肠施用形式。
[0045] 当固体组合物被制备成片剂形式时,主要活性成分与药用载体如明胶、淀粉、乳 糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等混合。片剂可以采用蔗糖或其他适合的材料包衣或者以如 此的方式处理以至于其具有延长的或延迟的活性并且连续释放预定量的活性成分。
[0046] 通过将活性成分与稀释剂混合并通过将获得的混合物倾倒入软质或硬质胶囊中 来获得凝胶胶囊制剂。
[0047] 糖浆剂或酊剂形式的制剂可以包含活性成分连同甜味剂、防腐剂以及芳香剂和适 当的着色剂。
[0048] 可分散于水中的粉剂或颗粒剂可以包含活性成分,其与分散剂、润湿剂或悬浮剂 以及与矫味剂或甜味剂混合在一起。
[0049] 栓剂用于直肠施用,其采用在直肠温度下熔化的粘合剂,例如,可可脂或聚乙二醇 来制备。
[0050] 水性混悬剂、等渗的生理盐水溶液剂或无菌的且可注射的溶液剂(其包含药理学 上可兼容的分散剂和/或润湿剂)用于肠胃外、鼻内或眼内施用。
[0051] 活性成分(可能与一种或多种添加剂载体一起)也可以被配制成微囊剂。
[0052] 本发明的化合物能够以介于0.0 lmg/天和1000 mg/天之间的剂量来使用,以单一 剂量/天的方式来提供或者以全天内若干剂量的方式来施用,例如,相同剂量每天两次。所 施用的日剂量有利地介于〇? Img和IOOmg之间,甚至更有利地介于2. 5mg和50mg之间。使 用超出这些范围的剂量可能是需要的,本领域技术人员自身将会意识到这一点。
[0053] 在本发明的一个特定实施方案中,药物组合物也可以被配制用于外部施用。它可 以被引入到该施用类型的常用形式(即,特别是洗剂、泡沫剂、凝胶剂、分散剂、喷雾剂)中, 所述常用形式具有赋形剂,所述赋形剂特别地能够穿透皮肤,以便于改善活性成分的性质 和可接近性。除了根据本发明的组合物之外,这些组合物通常进一步包含生理上可接受的 介质,所述介质通常包含水或溶剂,例如,醇、醚或乙二醇。所述组合物还可以包含表面活性 剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、产生互补效果或可能的协同效果的其他活性成分、微 量元素、精油、香料、着色剂、胶原蛋白、化学或矿物过滤剂。
[0054]
[0055] 除非有相反陈述,否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
[0056] 在本发明中,"药学上可接受的"被理解为是指其用于制备药物组合物,所述组合 物一般是安全的,无毒的,在生物学或其他方面满足需要并且所述组合物可以被接受用于 兽类和人类药物用途。
[0057] 在本发明中,化合物的"药学上可接受的盐"被理解为指代下列盐,其是药学上可 接受的(如本文所定义的)盐并且其具备预期的母体化合物的药理活性。这种盐包括:
[0058] (1)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐,或与有机酸如 乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇 酸、羟萘酸、2_羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙 酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等 形成的酸加成盐;和
[0059] (2)当母体化合物中存在的酸质子被金属离子,例如,碱金属离子(例如,Na+X或 Li +),碱土金属离子(如Ca2+或Mg2+)或铝离子代替;或者与有机碱或无机碱配位时形成的 盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接 受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
[0060] 在本发明中,"互变异构体"被理解为指代通过质子转移(即氢原子的迁移和双键 位置的变化)获得的异构体。化合物的不同的互变异构体通常是相互转化的并且以各种比 例在溶液中达到平衡,这可以取决于所使用的溶剂,温度或pH值。
[0061] 在本发明的含义中,"卤素"被理解为是指氟、溴、氯或碘原子。
[0062] 在本发明的含义中,"C16烷基"被理解为是指包含1至6个碳原子的饱和的直链或 支链的烃链,"c 2 6烷基"被理解为是指包含2至6个碳原子的饱和的直链或支链的烃链。代 表性的例子包括,但不限于,甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、 正戊基、正己基基团。
[0063] 6烷氧基"指UC1 6烷基),其中C1 6烷基的定义如上所述。非限制性实施例 包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
[0064] "卤代C1 6烷基"指C1 6烷基被一个或多个卤素取代,其中C1 6烷基、卤素的定义如 上所述。
[0065] "羟基"指-OH基团。
[0066] "硝基"指-N02。
[0067] "氢原子"指_H。
【具体实施方式】
[0068] 通过阅读下列实施例,本领域技术人员将会更好地理解本发明。这些实施例仅用 于解释本发明。
[0069] 本发明实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照原料或 商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂,为市场购买的常规试剂。
[0070] 化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR化学位移 (S )以10 6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker ARX-500型或ARX-300型核磁仪, 测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMS0-d6),氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD 3OD),内标为四甲 基石圭烧(TMS)。使用下列缩写:s为单峰,bs为宽单峰,d为二重峰,t为三重峰,qdt为四重 峰,m为多重峰或大量峰,dd为双二重峰等。
[0071] MS 的测定用 Waters2695-quattr〇-micro APCI。
[0072] 细胞凋亡的研究采用BDFACSCalibur型流式细胞仪。
[0073] 中压液相色谱使用EZ Purif ier中压液相色谱仪(上海利穗化工科技有限公司)。
[0074] 薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板,薄层色谱法(TLC) 使用的硅胶板采用的规格是〇? 15mm~0? 2mm,薄层层析分离纯化产品采用的规格是 0? 4mm ~0? 5mm〇
[0075] 柱层析一般使用烟台黄海硅胶200~300目硅胶为载体。
[0076] 本发明的通式(I)化合物可由A砌块和B砌块通过Claisen-Schmidt缩合的方法 制得。
[0077]
[0078]A砌块(通式(IA)化合物)的合成
[0079] 步骤一 :2-乙醜基-3, 5- 一羟基_4, 6, 6-二烷基-2, 4-环己一稀丽的制备通法
[0080]
[0081]将2, 4. 6-三羟基苯乙酮10.0 g(59. 4mmol)置于250ml的单口瓶中,用100mL甲 醇溶解,低温反应器中〇°C搅拌。用恒压滴液漏斗向体系中逐滴加入42ml (220mmol) 30 % 的MeONa/MeOH溶液,搅拌30min后,向反应液中加入卤代C2 6烷烃196. 4mmol (注意反应避 光),(TC反应Ih后升温至40°C反应8h。TLC监测反应结束后,冰浴中向体系滴加2N盐酸 酸化至PH4左右,伴随有大量沉淀生成,用EtOAc萃取三次,合并有机相,用水、饱和食盐水 洗涤,无水MgSO4干燥。R/E旋干溶剂后得粗产物,用石油醚-乙酸乙酯体系重结晶,得到目 标化合物。其中R = R1= R2= R3= C26院基。
[0082] (1) 2-乙酰基-3, 5-二羟基-4,6,6-三乙基-2, 4-环己二烯酮的制备
[0083]
[0084] 以溴乙烷作为卤代C26烷烃试剂,按照通法制备,得淡黄色晶体8. 9g,收率 59. 4 % . Mp: 120-121 〇C .1H-NMR (500MHz, DMS0)8:18. 91 (1H, s, chelated-3-〇H), 2. 50 [3H, s, C (0) CH3],2. 49 (2H, q, 4-CH2),I. 80 (4H, m,6-CH2X 2),I. 06 (3H, t, 4-CH3),0? 65 (6H, m,6-CH3X 2). ESI-MS m/z :274. 12 [M+Na]+。与Nakagawa-Goto K et al. ,Antitumor Agents259. Design, syntheses, and structure-activity relationship study ofDesmosdumotin C analogs [J] ? J Med Chem. 2007, 50 (14) : 3354-3358报道一致。
[0085] (2) 2-乙酰基-3, 5-二羟基-4,6,6-三丙基-2, 4-环己二烯酮的制备
[0086]
[0087] 以碘代正丙烷作为卤代C26烷烃试剂,按照通法制备,得淡黄色晶体9. 08g,收率 52 % ? Mp96-97 °C (石油醚-乙酸乙酯).111匪1?(5001抱,〇0300):2.54[311,8,(:(0)013],2. 40 (2H, t,6-CH2CH2CH3),1. 91-1. 72 (4H, m, 4-CH2CH2CH3X 2),1. 52-1. 36 (2H, m,6-CH2CH2CH3), I. 14-0. 87 (4H, m, 4-CH2CH2CH3X 2),0? 92 (3H, t,6-CH2CH2CH3),0? 78 (6H, t,6-CH2CH2CH3X 2) ? ESI-MS m/z:293. 17[M_H]+。与Nakagawa-Goto K et al.,Antitumor Agents259. Design, syntheses, and structure-activity relationship study of Desmosdumotin C analogs [J] ? J Med Chem. 2007, 50 (14) : 3354-3358报道一致。
[0088] 步骤二:2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-4,6,6-三烷基-2, 4-环己二烯酮的制备 通法
[0089]
在50mL单口瓶中加入4, 6, 6-三烷基-2-乙酰基-3, 5-二羟基-2, 4-环己二烯 酮I. 0g,用IOmL处理过的无水丙酮溶解,室温下搅拌。向反应液中加入10倍量的无水 K2CO3(120°C干燥3h),体系呈两相,继续搅拌Ih后向体系中缓慢滴加3. 5倍量的碘代C2 6 烷,室温反应,TLC监测,待体系不再变化后停止反应,将反应液置于冰浴中搅拌,用INHCl 调溶液pH值约为4, R/E旋除大部分丙酮后,用EtOAc萃取,有机相用水、饱和食盐水洗涤, 无水Na2SO4干燥。其中R 1 = R2 = R3 = C2 6烷基,R4为C2 6烷基。
[0091] (1) 2-乙酰基-3-羟基-5-丙氧基-4, 6, 6-三乙基-2, 4-环己二烯酮的制备
[0092]
[0093] 以4, 6, 6-三乙基-2-乙酰基-3, 5-二羟基-2, 4-环己二烯酮为原料,参照通法 制备,得到棕色油状粗产物,中压液相色谱分离纯化,洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯(纯石油 醚至 5 : l,v/v),得黄色油状液体 758mg,产率 65 %。1Hnmr(SoomHzJMSO) :8:4.21 和 4. 03 (2H,2: 1,each t,OCH2CH2CH3),2. 63 和 2. 56 [3H,1:2, each s,C (0) CH3],2. 51-2. 43 (2H,m ,4-CH2CH3),1. 92-1. 66 (6H, m, 6-CH2CH3X 2&5-0CH2CH2CH3),1. 10-0. 99 (3H, m, 4-CH2CH3),0? 81 (3H,t,5-0CH2CH2CH3),0? 63-0. 58(6H,m,6-CH2CH3X2). ESI-MSm/z:293. 2[M-H] +。<
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