一种异烟肼的制备方法

文档序号:9365548阅读:2424来源:国知局
一种异烟肼的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及异烟肼药物化学领域,具体涉及一种异烟肼的制备方法。
【背景技术】
[0002] 异烟肼(化学名为:4_吡啶甲酰肼,简称INH)对结核杆菌有良好的抗菌作用,疗 效较好,用量较小,毒性相对较低,易为病人所接受,异烟肼的结构式如下:
[0003]
[0004] 关于异烟肼合成路线的文献并不多,无外乎两种合成路线,一种为异烟酸与水合 肼直接缩合制得(李正化.药物化学[M].北京:人民卫生出版社,1993 :370.),该法的缺 点在于反应温度较高,能耗较高,且异烟酸有残留;另外一种为以4-氰基吡啶为原料,水解 为异烟酰胺,再与水合餅缩合制得(Sycheva TP,Pavlova TN,Shehukina MN. Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine [J]. Pharma Chem J,1972 :6 :696-698.),该法缺点在 于4-氰基吡啶的水解不容易控制,易产生副产物异烟酸,同时易产生杂质J。
[0005] 申请公布号为CN 102391178A(申请号为201110298501. 9)的中国发明专利申请 公开了一种异烟肼杂质的控制方法,具体反应路线如下:
[0006] (1)水解反应:
[0010] 在水解反应步骤中,控制反应温度为95°C -105°c,反应时间为1. 5小时-3小时; 缩合反应步骤中,控制反应温度为90°C -97°C,反应时间为1. 5小时-2. 5小时;控制4-氰 基吡啶与水合肼的摩尔比为1 :2_4。该技术方案通过反应条件的控制来尽量避免杂质的产 生,其仍然采用以4-氰基吡啶为原料,水解为异烟酰胺,再与水合肼缩合制得异烟肼的方 法。
[0011] 对于异烟肼生产厂家来说,必然会产生大量的异烟肼精制母液,从这些异烟肼精 制母液中可以回收异烟酸,如何将回收的异烟酸利用起来,对于异烟肼生产厂家来说有重 要意义,为此,我们通过研究开发了一种利用回收的异烟酸制备异烟肼的方法,该法收率 高,所得产品质量好,能耗低,优于传统的合成方法。

【发明内容】

[0012] 本发明提供了一种异烟肼的制备方法,利用回收的异烟酸制备异烟肼,该法收率 高,所得产品质量好,能耗低,优于传统的合成方法。
[0013] 一种异烟肼的制备方法,包括步骤:
[0014] 1)将异烟酸、醇和酰化试剂进行酯化反应,得到异烟酸酯;
[0015] 2)将异烟酸酯与水合肼进行缩合反应,反应液经后处理得到异烟肼成品。
[0016] 以酰化试剂采用氯化亚砜、醇采用乙醇为例,异烟肼的制备方法制备路线如下:
[0019] 步骤1)中,酰化试剂可以选择氯化亚砜、三光气、草酰氯、三氯氧磷、N,N'_羰基二 咪唑中的一种,优选氯化亚砜,如果酰化试剂选择N,N' -羰基二咪唑,反应溶剂选择二氯甲 烷,即异烟酸与N,N' -羰基二咪唑在二氯甲烷中反应生成异烟酰咪唑,然后再加入醇生成 异烟酸酯。
[0020] 所述的酯化反应,包括:
[0021] a)将异烟酸、醇和催化剂混合,滴加酰化试剂氯化亚砜、三光气、草酰氯、三氯氧磷 中的一种进行酯化反应;
[0022] 或者,b)采用二氯甲烷作为反应溶剂,先将异烟酸和酰化试剂N,N' _羰基二咪唑 进行酰化反应,然后与醇进行酯化反应。
[0023] 所述的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或异丙醇,进一步优选为乙醇。
[0024] 步骤a)中,所述的催化剂为三乙胺、N,N_二甲基甲酰胺(DMF)或吡啶,优选为三 乙胺。
[0025] 所述的异烟酸与催化剂的投料摩尔比为1 :0. 05-1,优选1 :0. 05-0. 5。
[0026] 所述的异烟酸与酰化试剂氯化亚砜、三光气、草酰氯、三氯氧磷中的一种的投料摩 尔比为 I :1. 1-3,优选 I :1. 1-1. 5。
[0027] 所述的异烟酸与醇的质量比为1 :6_15,优选1 :6_10。
[0028] 所述的酯化反应的温度为_5°C~50°C,优选(TC~30°C。所述的酯化反应分为两 步,滴加过程和滴加完之后1~3小时的温度0°C~10°C,之后在20°C~30°C保温15~25 小时。
[0029] 步骤b)中,所述的异烟酸与酰化试剂N,N' -羰基二咪唑的投料摩尔比为I : 1. 1-3,优选 I :1. 1-1. 5。
[0030] 所述的异烟酸与醇的质量比为1 :〇. 1-2,优选1 :0. 2-0. 8。
[0031] 所述的异烟酸与二氯甲烷的质量比为1 :6-15,优选1 :6-10。
[0032] 所述的酰化反应和酯化反应的温度为-5°C~50°C,优选(TC~30°C。先滴加酰化 试剂N,N' -羰基二咪唑进行酰化反应,滴加酰化试剂N,N' -羰基二咪唑过程的温度0°C~ l〇°C,之后在20°C~30°C保温1~3小时,再滴加醇进行酯化反应,滴加完之后在20°C~ 30°C保温5~15小时。
[0033] 步骤2)中,缩合反应中,所述的水合肼与步骤1)中的异烟酸的投料摩尔比为1-5 : 1,优选 1. 1-1. 5 :1。
[0034]所述的缩合反应的温度为50°C~100°C,优选70°C~80°C,反应时间为5~20小 时,优选,8~12小时。
[0035] 所述的后处理包括:反应液中加入水(稀释液),升温溶解,加入活性炭,在65°C~ 80°C保温IOmin~60min,过滤,滤液冷却,过滤干燥得到异烟肼成品。
[0036] 通过上述方法制备的异烟肼,产品质量好,单杂均小于0. 10%,纯度在99. 9%以 上,所得产品质量要优于其它方法制备的异烟肼的质量,特别是异烟肼杂质J能做到未检 出的水平。
[0037] 异烟肼杂质J的结构式如下:
[0038]
[0039] 该杂质在精制时非常难以去除,所以必须从源头控制,而采用本发明的方法可以 将该杂质做到未检出的水平。
[0040] 按照现有技术(Sycheva TP,Pavlova TN,Shehukina MN. Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine [J]. Pharma Chem J, 1972 :6 :696一698.)制备所得的异烟餅,杂质 J在0. 1 %以上,影响了异烟肼的质量。
[0041] 本发明所述的含量、纯度的数据是色谱计算中常用的峰面积归一化法计算的峰面 积的百分比。
[0042] 本发明纯度、有关物质含量的测定方法为现有常规技术,按照2010年《中华人民 共和国药典》要求的色谱条件(具体参考2010版中国药典二部295页异烟肼含量测定项色 谱条件),色谱条件如下:
[0043] 流动相:0. 02mol/L磷酸氢二钠溶液(磷酸调pH = 6):甲醇(85 :15,体积比);
[0044] 色谱柱:(LI) 250 X 4. 6mm ;
[0045] 检测波长:262nm ;
[0046] 流速:1.0 ml/min ;
[0047] 柱温:25°C ;
[0048] 进样量:10 yl。
[0049] 与现有技术相比,本发明具有如下优点:
[0050] 本发明方法可以很好的控制目标产物异烟肼中杂质的含量,得到高纯度的异烟 肼,纯度在99. 9 %以上,单杂均小于0. 10 %,特别是异烟肼杂质J能做到未检出的水平,且 该方法操作简单,易于控制,适于工业化操作。除此之外,本发明中异烟酸可采用回收的异 烟酸,可利用回收的异烟酸制备异烟肼,可以实现资源的循环利用,减少废物排放,同时降 低成本,非常适合工业化生产。
【具体实施方式】
[0051] 以下实施例是为了对本发明进行进一步说明,不应将其视为对本发明的限制。
[0052] 本发明异烟肼的纯度、有关物质含量的测定方法为现有常规技术,按照2010年 《中华人民共和国药典》要求的色谱条件(具体参考2010版中国药典二部295页异烟肼含 量测定项色谱条件),色谱条件如下:
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