一种异噁唑衍生物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种杂环化合物的合成方法，更特别地涉及一种异噁唑衍生物的合成 方法，属于有机化学合成技术领域尤其是医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学领域中，异噁唑类结构是天然产物和药物分子中的关键结构片段，其 通常表现出广泛的生物活性，例如抗分枝杆菌、降糖、镇痛、抗炎、HIV抑制活性等，从而在医 药领域具有良好的应用前景和临床潜力。此外，异噁唑类结构化合物在农业领域也有诸多 应用，例如已经应用到除草剂、杀虫剂等中。
[0003] 正是由于异噁唑类化合物的如此重要的作用和潜力，因此，开发异噁唑类衍生物 的新型制备方法对合成领域的应用十分有意义。
[0004] 迄今为止，现有技术中也报道了诸多异噁唑及其类似物的合成方法。例如：
[0005]LeiQing-Lan等（"CatalyticAsymmetric1，6-MichaelAdditionof Arylthiolsto3-Methy1-4-nitr〇-5-alkenyl-isoxazoleswithBifunctional Catalysts"，J.Org.Chem.，2011，76, 7849-7859)报道了一种芳基硫醇进行的 1，6-迈克尔 加成反应，其反应式如下：
[0006]
[0007] Mauro F. A. Adamo 等人（"An Improved Synthesis of 3-Methyl-4-nitr〇-5-heteroary letheny I isoxazo I es "，Heterocyc I es, 2007, 71，1173-1181)报道了 一 种 3_ 甲 基-4-硝基-5-杂芳基乙稀异嚼唑类化合物的改进合成方法，其反应式如下：
[0008]
[0009] 如上所述，现有技术中已经公开了多种异噁唑类化合物的合成方法，然而，对于该 类化合物的新型合成方法，仍存在继续进行深入研究的必要和需求。
[0010] 本发明人基于大量文献的调研和实验探索，旨在提出一种异噁唑衍生物的合成方 法，所述方法通过催化剂、促进剂、添加剂、有机溶剂等多个因素的综合选择与协同作用，从 而可以高产率和高e. e纯度得到目的产物，为该类化合物的合成提供了全新的合成方法， 在有机合成尤其是医药中间体领域具有良好的应用前景和广泛的工业化生产潜力。
【发明内容】
[0011] 为了提供一种异噁唑衍生物的合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在 付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0012] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式（III)所示异噁唑衍生物的合 成方法，
[0013]
[0014] 所述方法包括：在有机溶剂中，于催化剂、助剂和铜促进剂存在下，下式（I)化合 物和下式（II)化合物发生反应，从而得到所述式（III)化合物，
[0015]
[0016] 其中，札为H、C「C6烷基或C「(：6烷氧基；
[0017] 私为H、C fC6烷基、C fC6烷氧基、硝基或卤素。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链 或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔 丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0019] 在本发明的所述合成方法中，所述(；-(：6烷氧基是指上述定义的"C ^(^烷基"与0 原子相连后的基团。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为 F、Cl、Br 或 I。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为镍化合物与下式i化合物的混合物， 其中镍化合物与式i化合物的摩尔比为1:2-3,例如可为1:2、1:2. 5或1:3 ;所述式i化合 物的结构式如下：
[0022]
其中，所述镍化合物为二（三苯基膦）氯化镍（NiCl2(PPh 3)2)、乙酸镍、硫酸镍、二 (三环己基膦）氯化镍（NiCl2 (PCy3) 2)、双（1，5-环辛二烯）镍（Ni (COD)2)、柠檬酸镍、乙酰 丙酮镍（Ni (acac)2)中的任意一种，最优选为NiCl2(PCy3) 2c3
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐、N-正 丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐中的任 意一种，最优选为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双（三氟甲烷磺酰）亚胺盐。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述铜促进剂为有机铜化合物，其选自乙酸铜、乙酰 丙酮铜、三氟乙酰丙酮铜、三氟甲磺酸铜或酞菁铜中的任意一种，最优选为三氟乙酰丙酮 铜。
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为异丙醇与DMSO(二甲基亚砜）的混 合物，其中，异丙醇与DMSO的体积比为2:1。
[0027] 其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限制，本领域技术人员可根据方便后续 处理而进行合适选择，这是本领域中的常规技术手段，在此不再一一赘述。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:1. 5-2. 5,非限定性地例如可1:1. 5、1:2或1:2. 5。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0. 1-0. 2， 即式（I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂镍化合物和所述式i化合物的总摩尔用量的 比为 1:0. 1-0. 2,例如可为 1:0. 1、1:0. 15 或 1:0. 2。
[0030] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:0. 15-0. 3， 例如可为 1:0. 15、1:0. 2、1:0. 25 或 1:0. 3。
[0031] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与铜促进剂的摩尔比为 1:0. 06-0. 1，例如可为 1:0. 06、1:0. 08 或 1:0. 1。
[0032] 在本发明的所述合成方法中，反应温度为50-70°C，例如可为50°C、60°C或70°C。
[0033] 在本发明的所述合成方法中，反应时间为12-18小时，例如可为12小时、14小时、 16小时或18小时。
[0034] 在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应完全后，自然冷 却至室温，然后过滤，向滤液中加入足量饱和食盐水进行充分洗涤，然后加入乙酸乙酯进行 振荡萃取2-3次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到残留物，将残留物过硅胶柱 色谱进行分离，以体积比1:3的氯仿和丙酮混合物作为洗脱剂，从而得到所述式（III)化合 物。
[0035] 综上所述，本发明提供了一种异噁唑衍生物的合成方法，该方法采用催化剂、助 剂、铜促进剂和有机溶剂等的综合选择与协调，从而使得相互之间发挥了独特的协同促进 效果，可以高产率和高光学纯度得到目的产物，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领 域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
【具体实施方式】
[0036] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0037] 实施例1
[0038]
[0039] 室温下，向反应器中的适量有机溶剂（为体积比2:1的异丙醇与DMSO的混合物） 中，加入IOOmmol上式（I)化合物、150mmol上式（II)化合物、IOmmol催化剂（为3. 3mmol 〇12(?073)2和6.7臟〇1上式1的混合物）、15臟〇1助剂^正丁基-1^-甲基吡咯烷双（三 氟甲烷磺酰）亚胺盐和6mmol铜促进剂三氟乙酰丙酮铜，然后升温至50°C，并在该温度下搅 拌反应18小时。
[0040] 反应完全后，自然冷却至室温，然后过滤，向滤液中加入足量饱和食盐水进行充分 洗涤，然后加入乙酸乙酯进行振荡萃取2-3次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得 到残留物，将残留物过硅胶柱色谱进行分离，以体积比1:3的氯仿和丙酮混合物作为洗脱 剂，从而得到上式（III)化合物，产率为97. 8%，ee值97. 2%。
[0041]1H MMR(CDC13, 400MHz) :S9. 68(t，J=I.3Hz，1H)，7. 12(s，4H)，3. 86(q，J= 14. 9, 7. 5Hz, 1H), 3. 53 (ddd, J = 21. 8, 14. 7, 7. 7Hz, 2H), 2. 99-2. 85 (m, 2H), 2. 51 (s, 3H), 2. 33(s, 3H) 〇
[0042] 实施例2
[0043]
[0044] 室温下，向反应器中的适量有机溶剂（为体积比2:1的异丙醇与DMSO的混合物） 中，加入IOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合物、15mmol催化剂（为3. 75mmol NiCl2 (PCy3) 2和11. 25mmol上式i的混合物）、25mmol助剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双（三 氟甲烷磺酰）亚胺盐和Smmol铜促进剂三氟乙酰丙酮铜，然后升温至60°C，并在该温度下搅 拌反应15小时。
[0045] 反应完全后，自然冷却至室温，然后过滤，向滤液中加入足量饱和食盐水进行充分 洗涤，然后加入乙酸乙酯进行振荡萃取2-3次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得 到残留物，将残留物过硅胶柱色谱进行分离，以体积比1:3的氯仿和丙酮混合物作为洗脱 剂，从而得到上式（III)化合物，产率为97. 6%，ee值97. 1%。
[0046]1H NMR(O)Cl3, 400MHz) : S 9. 72 (s，1H)，7. 31-7. 24 (m，1H)，7. 03-6. 92 (m，3H)，3. 93 (q，J = 14. 8, 7. 3Hz，1H)，3. 55 (ddd, J = 21. 9, 14. 8, 7. 7Hz，2H)，2. 96 (m，2H)，2. 52 (s，3H)。
[0047] 实施例3
[0048]
[0049] 室温下，向反应器中的适量有机溶剂（为体积比2:1的异丙醇与DMSO的混合物） 中，加入IOOmmol上式（I)化合物、250mmol上式（II)化合物、20mmol催化剂（为6mmol 〇12(?〇73)2和14臟〇1上式1的混合物）、30臟〇1助剂1正丁基-1^-甲基吡咯烷双（三氟 甲烷磺酰）亚胺盐和IOmmol铜促进剂三氟乙酰丙酮铜，然后升温至70°C，并在该温度下搅 拌反应12小时。
[0050] 反应完全后，自然冷却至室温，然后过滤，向滤液中加入足量饱和食盐水进行充分 洗涤，然后加入乙酸乙酯进行振荡萃取2-3次，收集有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得 到残留物，将残留物过硅胶柱色谱进行分离，以体积比1:3的氯仿和丙酮混合物作为洗脱 剂，从而得到上式（III)化合物，产率为97. 8%，ee值97. 5%。
[0051]1HNMR(CDCl3, 400MHz) :S9