取代酰胺苯酚类化合物及其制备方法、药物组合物和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及取代的酰胺苯酚类化合物及 其制备方法、药物组合物和用途。该类化合物可用于制备治疗核糖核苷酸还原酶相关肿瘤 的药物。
【背景技术】
[0002] 核糖核苷酸还原酶是细胞DNA合成限速酶。其功能是催化核糖核苷酸（NDPs)中 核糖上C2位的羟基还原成氢，生成脱氧核糖核苷酸（dNDPs)。在细胞内，dNDPs经激酶作 用生成三磷酸脱氧核苷（dNTPs)，为DNA合成提供原料。核糖核苷酸还原酶是由大亚基Rl 和小亚基R2组成的多亚基复合体。Rl (在人核糖核苷酸还原酶又称为Ml)代表a 2部分， R2(在人核糖核苷酸还原酶又称为M2)代表3 2部分，哺乳动物中还有另一核糖核苷酸还原 酶小亚基P53R2 (在人核糖核苷酸还原酶又称为M2B)。已经证明，核糖核苷酸还原酶高表 达，或由此造成的细胞内dNTPs库混乱，与肿瘤发生发展密切相关。而且，核糖核苷酸还原 酶的高表达能够增强肿瘤治疗中的化疗抵抗。目前靶向核糖核苷酸还原酶治疗相关肿瘤已 逐渐成为热点与重点。
[0003] 核糖核苷酸还原酶是一个已经确证的药物靶标。针对核糖核苷酸还原酶，目前已 经有两个上市药物吉西他滨和羟基脲。核糖核苷酸还原酶抑制剂3-氨基吡啶-2-甲醛硫 代缩氨基脲（3-AP)处于临床II期研究。另外，还有多个核糖核苷酸还原酶的抑制剂处于 临床前研究或临床研究。本领域仍需针对核糖核苷酸还原酶药物靶标研发更多的抑制剂。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的在于以核糖核苷酸还原酶为靶标提供一种取代的酰胺苯酚类化合 物、药物组合物及其制备方法，该类化合物可以抑制核糖核苷酸还原酶活性，具有杀伤肿瘤 细胞的能力。
[0005] 本发明的再一个目的是提供作为核糖核苷酸还原酶抑制剂的上述取代的酰胺苯 酚类化合物在制备预防和/或治疗核糖核苷酸还原酶相关肿瘤方面的药物中的用途。
[0006] 本发明所涉及的取代的酰胺苯酚类化合物可作为核糖核苷酸还原酶的小分子抑 制剂，通过抑制核糖核苷酸还原酶而抑制肿瘤细胞的生长。因此可开发成为新的抗肿瘤药 物，用于预防或治疗核糖核苷酸还原酶异常相关的各类肿瘤，如口腔表皮样癌、结肠癌、非 小细胞肺癌、胶质瘤、慢性粒细胞白血病等。
[0007] 本发明的第一方面，提供一种通式I所示的化合物及其药学上可接受的盐：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] Q为氢、C1-C6烷基、卤素或者羟基；
[0011] L为无连接原子或基团、-0-、-S-、-NH-、未取代或取代的-(CHi-、未取代或取代 的-C (0) (CH2) "-、未取代或取代的-(CH丄C (0)-、未取代或取代的-(CH2) "0-、未取代或取 代的-(CH2)niS^未取代或取代的-(CH2) niN(H)'未取代或取代的-O(CH2)ni^未取代或取代 的-S-(CH 2)n^或未取代或取代的-NH(CH2)ni-,其中各m独立地为1-6的整数；
[0012] Z为氢、卤素、未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的C3-C8环烷基、未取代 或取代的二茂铁基、未取代的或取代的C6-C20芳基、或未取代的或取代的C3-C14杂芳基， 所述杂芳基具有选自下组的杂原子：〇、N、S ;
[0013] 各所述取代独立地为被选自下组的取代基取代：卤素、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环 烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基）、-N(Cl-C6烷基）（C-C6烷基）、硝基、C2-C6烯 基、卤代C1-C6烷基、氧代、硫代、羧基、氰基、羟甲基、卤代C1-C6烷氧基、巯基、或氨磺酰基、 苯基、苯氧基。
[0014] 在另一优选例中，Z为：
[0019] 各式中，Z、L的定义如前中所示。
[0020] 在另一优选例中，L 为：-CHF-、-CF2-、-CH2CF2-、-C( = 0)-CF2-、或-C(OH)-CF2-;和 /或
[0021] Z为未取代的或取代的C6-C14芳基、或未取代的或取代的C3-C10杂芳基，所述 杂芳基具有选自下组的杂原子：〇、N、S ;各所述取代独立地为被选自下组的取代基取代：卤 素、羟基、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基）、-N(C1-C6烷 基）（C-C6烷基）、硝基、C2-C6烯基、卤代C1-C6烷基、氧代、硫代、羧基、氰基、羟甲基、卤代 C1-C6烷氧基、巯基、或氨磺酰基、苯基、苯氧基。
[0022] 在另一优选例中，所述化合物具有以下一个或多个特征：
[0023] (I)Q为氢、或者羟基；
[0024] (2)L为无连接原子或基团、未取代的或取代的-(CH2)ni^未取代的或取代 的-CO (CH2)n^或未取代的或取代的-(CH2)niCO-,
[0025] 其中，各m独立地为1-6的整数；
[0026] 所述取代基为被选自下组的取代基取代：_0H、卤素、氨基、卤代C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基；
[0027] (3)Z为未取代的或取代的C6-C20芳基、未取代的或取代的二茂铁基、或未取代的 或取代的C3-C14杂芳基，
[0028] 其中，所述取代为被选自下组的取代基取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6烷 氧基、-〇H、-NH 2、氛基、-NH(C1-C6 烷基）、-N(C1-C6 烷基）（C-C6 烷基）、硝基、C2-C6 烯基、 卤代C1-C6烷基、卤素、氧代、硫代、氰基。
[0029] 在另一优选例中，所述芳基选自：苯基、萘基、四氢萘基、蒽基、菲基、芘基；和/或
[0030] 所述杂芳基选自：吡啶基、苯并噻唑基、呋喃基、芴基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪 唑基、噻唑基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基。
[0031] 在另一优选例中，所述化合物为：
连接处。
[0035] 通过体外重组核糖核苷酸还原酶活性抑制试验，证实了本申请化合物具有较强的 核糖核苷酸还原酶的酶活性抑制能力，能作为核糖核苷酸还原酶的抑制剂。并且进一步的 细胞水平检测，发现本发明化合物具有明显的抗肿瘤活性，可发展为肿瘤预防及治疗药物。
[0036] 本发明的第二方面，提供通式I所示的化合物的制备方法，可以任选将在本说明 书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得。
[0037] 在一优选例中，所述方法包括以下步骤：
[0038]
[0039] 在有机溶剂中，在碱作用下，式A化合物和式B化合物反应得到通式I所示的化合 物，
[0040] 其中，X为羟基或卤素；
[0041] Z、L和Q的定义如前所述。
[0042] 在另一优选例中，所述制备方法具有以下一个或多个特征：
[0043] (1)所述有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或两种以上的混合物；
[0044] (2)所述碱为二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、1，8_二氮杂双环[5.4.0]十一 碳-7-烯中的一种或两种以上的混合物；
[0045] (3)所述反应在催化剂作用下进行，所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基）-3_乙 基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑中的一种或两种的混合物；
[0046] (4)反应温度为 15_40°C ;
[0047] (5)反应时间为5-48小时。
[0048] 在另一优选例中，通式I所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
[0049]
[0050] 化合物A与化合物B在催化剂、碱和有机溶剂作用下得到具有通式I的化合物，其 中Z、L和Q的定义如前所述。
[0051] 所述的有机溶剂为合适的非质子溶剂，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基 吡咯烷酮，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜、四氢呋喃、乙腈中的一种或两种以上的混合物， 优选N，N-二甲基甲酰胺；所述的碱为合适的有机碱，包括但不限于二异丙基乙胺、三乙胺、 吡啶、1，8-二氮杂双环[5. 4. 0] 十一碳-7-烯中的一种或两种以上的混合物，优选二异丙基 乙胺；所述的催化剂为1-(3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑或 其组合。反应温度为15~40°C，反应时间为5~48小时。
[0052] 在另一优选例中，通式I所示的化合物的制备方法包括以下步骤：
[0053]
1234 化合物A与化合物B在碱和有机溶剂作用下得到具有通式I的化合物，其中Z、L 和Q的定义如前所述。 2 所述的有机溶剂为合适的非质子溶剂，包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲 烷中的一种或两种以上的混合物，优选二氯甲烷；所述的碱为合适的有机碱，包括但不限于 二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、1，8_二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或两种以上 的混合物，优选三乙胺。反应温度为15~40°C，反应时间为5~48小时。 3 本发明化合物可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组 合起来而方便的制得。 4 本发明的第三方面，提供一种药物组合物，包含：（1)第一方面所述的化合物或其 药学上可接受的盐；和（2)药学上可接受的载体。
[0058] 本发明的第四方面，提供第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途， 用于（a)制备核糖核苷酸还原酶抑制剂；或（b)制备预防和/或治疗核糖核苷酸还原酶异 常相关的肿瘤的药物。
[0059] 所述核糖核苷酸还原酶异常相关的肿瘤选自：口咽癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、 神经胶质瘤、白血病、肝癌、甲状腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、乳腺癌、 卵巢癌、子宫癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、中枢神经癌、睾丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、黑 色素瘤、肉癌、脑癌、宫颈癌、胶质瘤、胃癌、或腹水瘤。
[0060] 在另一优选例中，所述口咽癌为口腔表皮样癌。
[0061] 在另一优选例中，所述白血病为慢性粒细胞白血病。
[0062] 本发明的第四方面，提供第三方面所述的药物组合物的用途，用于（a)制备核糖 核苷酸还原酶抑制剂；或（b)制备预防和/或治疗核糖核苷酸还原酶异常相关的肿瘤的药 物。
[0063]所述核糖核苷酸还原酶异常相关的肿瘤选自：口咽癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、 神经胶质瘤、白血病、肝癌、甲状腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、乳腺癌、 卵巢癌、子宫癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、中枢神经癌、睾丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、黑 色素瘤、肉癌、脑癌、宫颈癌、胶质瘤、胃癌、或腹水瘤。
[0064]在另一优选例中，所述口咽癌为口腔表皮样癌。
[0065]在另一优选例中，所述白血病为慢性粒细胞白血病。
[0066] 本发明的第五方面，提供一种体外非治疗性的抑制肿瘤细胞的增殖或诱导肿瘤细 胞的凋亡的方法，将第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或第三方面所述的药物 组合物与所述肿瘤细胞接触，从而抑制肿瘤细胞的增殖或诱导肿瘤细胞的凋亡。
[0067]在另一优选例中,所述接触为培养接触。
[0068] 本发明的第六方面，提供一种治疗肿瘤的方法，对需要的对象给予安全有效量的 第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或第三方面所述的药物组合物。
[0069] 在另一优选例中,所述治疗为光热治疗。
[0070] 在另一优选例中，所述需要的对象为非人哺乳动物或人，较佳地，为人、小鼠或大 鼠。
[0071] 本发明发现了一类新型的取代的酰胺苯酚类化合物，通过体外重组核糖核苷酸还 原酶活性抑制试验，证实了本申请化合物具有较强的核糖核苷酸还原酶的酶活性抑制能 力，能作为核糖核苷酸还原酶的抑制剂。并且进一步的细胞水平检测，发现本发明化合物具 有明显的抗肿瘤活性，可发展为肿瘤预防及治疗药物。
[0072] 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在 此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0073] 本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次意外研发出一种结构新颖的取代的 酰胺苯酚类化合物，能作为核糖核苷酸还原酶的抑制剂，具有明显的抗肿瘤活性，可发展为 肿瘤预防及治疗药物。在此基础上，完成了本发明。
[0074] 术语
[0075] 本发明的上下文中，术语"烷基"表示饱和的线性或支链烃部分，例如-CH3 或-CH(CH3)2。术语"烷氧基"表示-0-(Cl_6烷基）基团。术语"烯基"表示包含至少一个 双键的直链或支链烃基部分，例如-CH=CH-CH3。术语"环烷基"表示饱和的环状烃基部分， 例如环己基。术语"芳基"表示包含一个或多个芳环的烃基部分。芳基部分的例子包括但 不限于苯基（Ph)、萘基、芘基、蒽基和菲基。术语"杂芳基"表示包含一个或多个具有至少一 个杂原子（例如N，0或S)的芳环的部分。杂芳基部分的例子包括呋喃基、芴基、吡咯基、噻 吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基。
[0076] 除非另外说明，本文所述的烷基、烯基、环烷基、芳基和杂芳基同时包括取代的和 未取代的部分。烷基、烯基、环烷基、芳基和杂芳基上可能的取代基包括，但不限于：Cl-Cio 烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20 杂环烯基、Cl-ClO烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、Cl-ClO烷基氨基、C1-C20二烷基 氨基、芳基氨基、二芳基氨基、Cl-ClO烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、Cl-ClO烷基亚氨基、 Cl-ClO烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、羟基、卤素、巯基、Cl-ClO烷硫基、Cl-ClO烷基磺 酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、硝基、酰基、硫代酰 基、醜氧基、竣基和竣酸醋基。另一方面，环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互 相稠合。
[0077] 本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或 五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。
[0078] 本发明所述药学上可接受的盐可以是阴离子与式I化合物上带正电荷的基团形 成的盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲 基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡 糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根和马来酸根。类似地，可以由阳离子与式I化合物上的带负电 荷的基团（例如羧酸根）形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵 离子，例如四甲基铵离子。
[0079] 在另一优选例中，"药学上可接受的盐"是指同选自下述酸形成的盐类：氢氟酸、盐 酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、 醋酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、苹果酸、谷氨酸。
[0080] 药物组合物
[0081] 本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药 学上可接受的载体。
[0082] 本发明所述的"活性成分"是指本发明所述的式I化合物（通式I所示的化合物）。 [0083] 本发明所述的"活性成分"和药物组合物可用作核糖核苷酸还原酶抑制剂。
[0084] 在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗肿瘤的药物。
[0085] 在另一优选例中，用于制备预防和/或治疗核糖核苷酸还原酶相关疾病的药物。 在另一优选例中，所述核糖核苷酸还原酶相关疾病选自：口咽癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、 神经胶质瘤、白血病、肝癌、甲状腺癌、食道癌、淋巴癌、胸腔癌、消化道癌、胰腺癌、乳腺癌、 卵巢癌、子宫癌、肾癌、胆囊癌、胆管癌、中枢神经癌、睾丸癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、黑 色素瘤、肉癌、脑癌、宫颈癌、胶质瘤、胃癌、或腹水瘤。
[0086] "安全有效量"指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副 作用。通常，药物组合物含有l-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/ 剂。较佳地，所述的"一剂"为一个药片。
[0087]"药学上可接受的载体"指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质， 它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。"相容性"在此指的是组合 物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药 效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物（如羧甲基纤维素钠、乙基纤维 素钠、纤维素乙酸酯等）、明胶、滑石、固体润滑剂（如硬脂酸、硬脂酸镁）、硫酸钙、植物油 (如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化剂 (如吐温? )、润湿剂（如十二烷基硫酸钠）、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无 热原水等。
[0088] 在另一优选例中，本发明式I化合物可与大分子化合物或高分子通过非键合作用 形成复合物。在另一优选例中，本发明式I化合物作为小分子还可通过化学键与大分子化 合物或高分子相连接。所述大分子化合物可以是生物大分子如高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。
[0089] 本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包 括（但并不限于）：口服、瘤内、直肠、肠胃外（静脉内、肌肉内或皮下）等。
[0090] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
[0091] 在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合，如柠檬 酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、 甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和 阿拉伯胶；(C)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀 粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；（e)缓溶剂，例如石蜡；（f)吸收加速剂，例如，季胺化 合物；（g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和（i)润滑 剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、 片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
[0092] 所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它 们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某 一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
[0093]用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。 除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶 剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺 以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物 等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫 味剂和香料。
[0094]除了活性成